妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

定義妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP)是一種妊娠期特殊疾病,多發(fā)生在妊娠晚期,臨床上以皮膚瘙癢、黃疸和膽汁淤積為特征第1頁，共41頁。第一頁，共41頁。第2頁，共41頁。第二頁，共41頁。incidenceNorthAmerica：1-2‰

Italy：1%SwedenandChile：4％Paternoster,2002；Reyes,1997第3頁，共41頁。第三頁，共41頁。incidence上海1996年的發(fā)生率：4.4%我院1999～2001年住院孕產(chǎn)婦構(gòu)成：8.0％第4頁，共41頁。第四頁，共41頁。命名妊娠期復(fù)發(fā)性黃疸妊娠期肝功能障礙妊娠期良性膽汁淤積癥產(chǎn)科膽汁淤積病妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）第5頁，共41頁。第五頁，共41頁。病因ICP病因尚不清楚雌激素影響遺傳易感性環(huán)境因素其它因素第6頁，共41頁。第六頁，共41頁。

雙胎發(fā)病率>單胎與口服避孕藥引起的膽汁淤積癥相類似有ICP病史的婦女口服避孕藥時(shí)更易引起膽汁淤積ICP多發(fā)生在妊娠中、晚期

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、雌激素水平增高第7頁，共41頁。第七頁，共41頁。2、遺傳因素有報(bào)道一家庭六代中有五代出現(xiàn)ICP南美的智利，北歐的瑞典、芬蘭為高發(fā)區(qū)，

智利印第安混血兒>白種人Mella等報(bào)道在HLA-DRB10412、HLA-DR6等位基因上ICP組出現(xiàn)頻率高于正常組Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷與ICP的相關(guān)性Savander等（荷蘭）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因與ICP的相關(guān)性第8頁，共41頁。第八頁，共41頁。?肝結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞無明顯炎癥或變性?肝小葉中央?yún)^(qū)膽小管內(nèi)膽栓形成?膽小管直徑輕度擴(kuò)張或正常?毛細(xì)膽管有不同程度的擴(kuò)張?毛細(xì)膽管微絨毛扭曲、水腫或消失病理變化第9頁，共41頁。第九頁，共41頁。病理變化?絨毛板及羊膜有膽鹽沉積?滋養(yǎng)細(xì)胞腫脹，細(xì)胞增多?絨毛基質(zhì)水腫，間隙狹窄?血管基底膜纖維素沉積?絨毛血管擴(kuò)張，淤血第10頁，共41頁。第十頁，共41頁。胎兒風(fēng)險(xiǎn)的病理生理基礎(chǔ)高濃度膽汁酸減少胎盤血流灌注量---絨毛間隙狹窄血液和羊水高濃度膽汁酸刺激胎盤絨毛血管及臍血管收縮高濃度膽汁酸及膽紅素直接細(xì)胞毒作用SopulvedaWH，GonzalezC，CruzmA，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，1991，42(3)：211—215．MullallyBA，HansenWF．ObstetGynecolSurv.2002，57(1)：47SmolarczykR，Wojcicka-JagodzinskaJ，PiekarskiP，eta1．EurJObstetGynecolReprodBiol，2000，89：35WilliamsonC，GorelikJ，EatonBM，eta1．ClinSci，2001，100(4)：363第11頁，共41頁。第十一頁，共41頁。臨床表現(xiàn)第12頁，共41頁。第十二頁，共41頁。皮膚瘙癢首發(fā)癥狀(發(fā)生率約1/3~2/3)孕30周左右出現(xiàn)瘙癢特征產(chǎn)后迅速消退(1~2天，<7天)

與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性第13頁，共41頁。第十三頁，共41頁。黃疸發(fā)生率約10％~50%分娩后多在一周內(nèi)消失再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性第14頁，共41頁。第十四頁，共41頁。其它癥狀失眠、情緒變化消化道癥狀：脂肪吸收不良，輕微脂肪痢影響脂溶性維生素吸收第15頁，共41頁。第十五頁，共41頁。體征黃疸分娩后多在一周內(nèi)消失發(fā)生率約10％~50%皮膚抓痕無急慢性肝病體征第16頁，共41頁。第十六頁，共41頁。實(shí)驗(yàn)室檢查血清總膽汁酸增高：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸等血清甘膽酸增高：261ug/dl(2.61mg/L)血清膽紅素正常或增高、直接/總＞0.35血清轉(zhuǎn)氨酶正?；蛟龈叩?7頁，共41頁。第十七頁，共41頁。第18頁，共41頁。第十八頁，共41頁。疾病診斷病史妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢和黃疸無明顯消化道癥狀血清總膽汁酸增高/甘膽酸增高血清膽紅素正常或增高血清轉(zhuǎn)氨酶正?；蛟龈吲懦渌闻K疾病分娩后黃疸、瘙癢迅速消退，肝功能迅速恢復(fù)正常第19頁，共41頁。第十九頁，共41頁。對母兒影響母體：精神壓力影響睡眠休息產(chǎn)后出血胎兒：胎兒窘迫胎兒猝死FGR早產(chǎn)胎膜早破第20頁，共41頁。第二十頁，共41頁。疾病嚴(yán)重程度判斷第21頁，共41頁。第二十一頁，共41頁。ICP的分型-輕型符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及以下指標(biāo)血清總膽汁酸(TBA)<100umoL／L血清總膽紅素(TBIL)<19umoL／L直接膽紅素(DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L血清AST<250u／L徐珊珊.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2006,7(5):107-109第22頁，共41頁。第二十二頁，共41頁。ICP的分型-重型符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)及以下任何一項(xiàng)指標(biāo)TBA≥100umoL／LTBTL≥19umoL／L，DBIL≥6umoL／LALT≥250U／L，AST≥250u／L合并雙胎妊娠／妊娠期高血壓疾?。瘡?fù)發(fā)性ICP徐珊珊.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué),2006,7(5):107-109第23頁，共41頁。第二十三頁，共41頁。胎兒風(fēng)險(xiǎn)評估黃疸血清甘膽酸/總膽汁酸水平血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶病程胎動(dòng)、胎心胎兒監(jiān)護(hù)、臍動(dòng)脈S/D羊水糞染(羊膜鏡）復(fù)發(fā)性ICPICP合并高血壓、雙胎妊娠、糖尿病第24頁，共41頁。第二十四頁，共41頁。處理藥物治療產(chǎn)科處理目的：緩解癥狀，恢復(fù)肝功能，降低血膽酸水平改善妊娠結(jié)局、降低圍產(chǎn)兒死亡率第25頁，共41頁。第二十五頁，共41頁。藥物治療第26頁，共41頁。第二十六頁，共41頁。1、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)首選藥物通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動(dòng)性

和Na＋-K＋-ATP酶活性通過轉(zhuǎn)硫基途徑提供谷胱甘肽、牛磺酸等，促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用

第27頁，共41頁。第二十七頁，共41頁。腺苷蛋氨酸對ICP的療效和安全性膽汁淤積的生化指標(biāo)明顯降低患者瘙癢癥狀消失或減輕能顯著改善產(chǎn)婦、新生兒預(yù)后，減少早產(chǎn)的發(fā)生未發(fā)現(xiàn)藥物對母兒的不良反應(yīng)第28頁，共41頁。第二十八頁，共41頁。2、熊脫氧膽酸(優(yōu)思弗)口服:15mg/kg/dFDA妊娠期用藥分類：B類妊娠早期禁用治療作用和膽汁中的濃度密切相關(guān)，而不取決于血藥濃度第29頁，共41頁。第二十九頁，共41頁。UDCA作用機(jī)制促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒，保護(hù)肝細(xì)胞抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化清除自由基抗氧化，抑制細(xì)胞凋亡其他藥理作用：UDCA可重建胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸的能力,可改善胎兒心肌功能，減少胎兒并發(fā)癥LeeWY,etal.ArchPharmRes,1999,22(5):479-484SerranoMA,etal.JHepatol,1998,28(5):829-839第30頁，共41頁。第三十頁，共41頁。UDCA的療效

自1992年以來,國外陸續(xù)有UDCA治療ICP的報(bào)道。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,UDCA治療ICP有效且不良反應(yīng)少。大部分經(jīng)UDCA治療的患者,瘙癢癥狀及生化異?？梢圆糠只蛲耆徑猓⒏纳铺侯A(yù)后。PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology,2002,36(3):525-531AlpiniG,etal.

Hepatology,2002,35(5):1041–1052FichertP,etal.Gastroenterology,2001,121(1):170-183RodriguesC,etal.MolMed,1998,4(3):165-178MazzellaG,etal.Hepatology,2001,33(3):504-508第31頁，共41頁。第三十一頁，共41頁。3、地塞米松促胎肺成熟和降低血中雌激素水平(壓制胎兒腎上腺分泌脫氫表雄酮)用法:12mg/天連服7天思美泰+地塞米松UDCA+地塞米松第32頁，共41頁。第三十二頁，共41頁。4、護(hù)肝及對癥治療門冬氨酸鉀鎂復(fù)方甘草甜素（美能）聯(lián)苯雙酯、護(hù)肝片肌酐、能量合劑維生素C、E微量元素等第33頁，共41頁。第三十三頁，共41頁。產(chǎn)科處理加強(qiáng)高危門診隨訪加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)適時(shí)終止妊娠加強(qiáng)新生兒監(jiān)護(hù)預(yù)防產(chǎn)后出血第34頁，共41頁。第三十四頁，共41頁。終止妊娠時(shí)機(jī)病情病程孕周？胎兒情況第35頁，共41頁。第三十五頁，共41頁。急診終止孕周≥34周，血甘膽酸≥3000ug/dL，或出現(xiàn)黃疸，膽紅素>20umol/L高度懷疑胎兒宮內(nèi)窘迫第36頁，共41頁。第三十六頁，共41頁。適時(shí)終止孕周為37周，血甘膽酸≥1000ug/dL，限期終止妊娠第37頁，共41頁。第三十七頁，共41頁。治療觀察血甘膽酸<1000ug/dL，肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸孕周<34周，無急診終止妊娠指征，盡可能延長孕周第3