口服降糖藥物-課件

不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DPP-4=二肽基肽酶4;TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶

抑制劑胃腸道DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑雙胍類第1頁，共38頁。第一頁，共38頁?？诜笛撬幏诸愲p胍類磺脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑GLP-1及其類似物和DPP-4抑制劑第2頁，共38頁。第二頁，共38頁。噻唑烷二酮類20世紀80年代初研制的一類提高胰島素敏感性來治療2型糖尿病的藥物。也稱格列酮類曲格列酮（瑞澤林）羅格列酮（文迪雅、太羅、愛能）吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平）第3頁，共38頁。第三頁，共38頁。胰島素增敏劑(噻唑烷二酮）機制：激活PPARr(過氧化物酶體增殖體激活受體γ)，PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性減輕外周組織對胰島素的抵抗：促進肌肉脂肪攝取利用葡萄糖減少肝中糖異生作用降低血壓、降低尿白蛋白、抑制炎癥反應(yīng)、降低血漿游離脂酸。第4頁，共38頁。第四頁，共38頁。噻唑烷二酮類藥物適應(yīng)癥

⑴2型糖尿病患者。⑵通過飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者。⑶單用二甲雙胍或磺脲類藥物控制不佳的2型糖尿病患者。⑷單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者。第5頁，共38頁。第五頁，共38頁。噻唑烷二酮類用法用量（文迪雅）每片含2mg、4mg或8mg口服，服藥與進食無關(guān)。單藥治療：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，可逐漸加量至一日8mg。與磺酰脲類聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次口服，發(fā)生低血糖時，減少磺脲類用量。與二甲雙胍聯(lián)合用藥：初始劑量可為一日4mg，每日一次或分兩次。12周后若空腹血糖控制不理想，劑量增加至一日8mg。最大推薦劑量為每日8mg，每日一次或分兩次口服。第6頁，共38頁。第六頁，共38頁。格列酮類副作用肝功能異常，水腫，體重增加，輕中度的貧血。與二甲雙胍合用時貧血的發(fā)生率高于單用該品或與磺脲類藥物合用。骨折風險增加，多發(fā)于外周，？心梗（meta-羅格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）第7頁，共38頁。第七頁，共38頁。噻唑烷二酮類藥物禁忌證

⑴過敏者⑵糖尿病酮癥酸中毒患者⑶l型糖尿病患者。⑷水腫患者應(yīng)慎用本類藥物。⑹肝功能異常⑺不推薦18歲以下患者服用該品。⑻妊娠和哺乳婦女應(yīng)避免服用。第8頁，共38頁。第八頁，共38頁。曲格列酮：1997年FDA批準,2000年3月FDA停用（肝毒性作用）吡格列酮（愛妥糖，日本武田）：膀胱癌風險在法國已停用。我國2012年4月24日增加[禁忌]：現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品羅格列酮（文迪雅）：

2010年9月23日因心血管風險退出歐美市場，2010年10月16日，中國食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)文，表示包括該藥在內(nèi)的12種同類產(chǎn)品仍可在中國繼續(xù)使用，但新糖尿病患者或者65歲以上患者，不考慮使用；對于其他患者，必須在對于其他降糖藥無法控制血糖的情況下使用。而且在藥店必須嚴格憑處方購買。第9頁，共38頁。第九頁，共38頁?？诜笛撬幏诸愲p胍類磺脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑GLP-1及其類似物和DPP-4抑制劑第10頁，共38頁。第十頁，共38頁。格列奈類機制與磺酰脲類基本相同：與胰島β細胞膜處依賴ATP的鉀離子通道上的36Kd蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細胞去極化,鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促使胰島素分泌不同：與SUR（磺酰脲受體）結(jié)合位點不同較前者促胰島素分泌效果快速而短暫；與血糖濃度有關(guān)血糖高時作用強，血糖低時效果減弱，低血糖少非磺酰脲類促胰島素分泌劑第11頁，共38頁。第十一頁，共38頁。非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈（諾和龍）：苯甲酸衍生物，0.5mg,1mg,2mg此藥特點為對基礎(chǔ)胰島素分泌無明顯刺激，當糖負荷后胰島素分泌的刺激作用強，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用92％經(jīng)糞便排出，那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片第12頁，共38頁。第十二頁，共38頁。瑞格列奈

藥代動力學血糖峰值：60分鐘左右半衰期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開始時間：45分鐘持續(xù)時間：約4小時13第13頁，共38頁。第十三頁，共38頁。適應(yīng)癥

2型糖尿病患者經(jīng)飲食運動未有效控制高血糖，胰島β細胞有一定功能無急性并發(fā)癥，無代償性心衰，不穩(wěn)定性心絞痛，嚴重心律失常不合并妊娠，哺乳無嚴重肝腎功能不全第14頁，共38頁。第十四頁，共38頁。用法，用量

用法：餐前即刻服用，每日2-3次起始0.5mg，最大單次劑量4mg。

進餐服藥，不進餐不服藥—餐時血糖調(diào)節(jié)劑第15頁，共38頁。第十五頁，共38頁。不良反應(yīng)及注意事項低血糖，輕微，碳水化合物較易糾正消化道反應(yīng)，輕微，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉過敏反應(yīng)，皮疹肝臟酶升高，有明顯肝腎損害者禁用孕婦，哺乳，兒童禁用與胰島素增敏劑合用增加低血糖風險第16頁，共38頁。第十六頁，共38頁?？诜笛撬幏诸愲p胍類磺脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑GLP-1及其類似物和DPP-4抑制劑第17頁，共38頁。第十七頁，共38頁。1960年代研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進B細胞對口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素1969年Unger及Eisentraut將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1(GLP-1)及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史GLP-1及其類似物和DPP-4第18頁，共38頁。第十八頁，共38頁。腸促胰素效應(yīng)

口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較靜脈血糖濃度(mg/dL)時間(分鐘)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0時間(分鐘)0202腸促胰素效應(yīng)口服葡萄糖

靜脈用葡萄糖*******平均值±SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖輸注時間。NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety?.第19頁，共38頁。第十九頁，共38頁。腸促胰素有重要的生理功能腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)在達到相同血糖水平時，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素和腸促胰素效應(yīng)。腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%腸促胰素通過多種方式影響血糖穩(wěn)態(tài)，包括葡萄糖依賴的胰島素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延緩胃排空，降低食欲等DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第20頁，共38頁。第二十頁，共38頁。第21頁，共38頁。第二十一頁，共38頁。半衰期只有1~2分鐘，皮下注射后，GLP-1迅速降解，必須靜點方能奏效，不便于使用，第22頁，共38頁。第二十二頁，共38頁。目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物

不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑艾塞那肽(exendin-4)延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物

DPP-4抑制劑西格列汀(捷諾維)100mg/片

sitagliptin(Januvia)

維格列?。丫S樂）

沙格列?。ò擦桑〥ruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第23頁，共38頁。第二十三頁，共38頁。GLP-1在人體中的效用:調(diào)節(jié)血糖的作用機制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌增加β細胞反應(yīng)細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌促進飽脹感降低食欲降低β細胞負荷α細胞:減少餐后胰高血糖素分泌肝臟:

胰高血糖素水平下降減少肝糖輸出胃:

延緩胃排空第24頁，共38頁。第二十四頁，共38頁。百泌達?

：起始方便、治療簡單首次注射后,百泌達預(yù)充筆可在低于25oC的室溫中保存針頭細,創(chuàng)傷小每支預(yù)充筆可使用一個月每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)*無需根據(jù)進餐量或運動量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測血糖第一個月5ug每天兩次，第二個月開始10ug每天兩次*兩餐之間至少間隔6小時詳見相關(guān)的使用說明和安全信息25第25頁，共38頁。第二十五頁，共38頁。百泌達適應(yīng)癥本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。降糖、減重！第26頁，共38頁。第二十六頁，共38頁。百泌達不良反應(yīng)上市以來報告了下述不良反應(yīng)：胃腸道不適：腹脹、腹痛、噯氣、便秘、胃腸脹氣（少見），急性胰腺炎（罕見）變態(tài)反應(yīng)：過敏反應(yīng)（非常罕見）報告的最常見的不良反應(yīng)為具有劑量依賴性的輕度到中度惡心。大多數(shù)治療開始時出現(xiàn)惡心的患者，癥狀的發(fā)生頻度和嚴重程度會隨著繼續(xù)治療時間的延長而減輕。第27頁，共38頁。第二十七頁，共38頁。注意事項

百泌達?

不能代替胰島素，用于需胰島素治療的糖尿病患者；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療使用百泌達?的患者需注意急性胰腺炎的癥狀或癥候（持續(xù)的、嚴重的腹痛，可伴有嘔吐）。如果懷疑有急性胰腺炎，需停用百泌達?或其它可疑藥物。如果胰腺炎被確診，且未發(fā)現(xiàn)其它可能的胰腺炎的病因，則不建議重新使用百泌達?需注意過敏反應(yīng)的癥狀或癥候BYETTA?EuropeanPackageInsert,2007.百泌達?重要安全性信息28第28頁，共38頁。第二十八頁，共38頁。百泌達?重要安全性信息（續(xù)）注意事項（續(xù)）終末期腎臟疾病或嚴重腎功能損傷或嚴重胃腸道疾病患者，不建議使用百泌達使用百泌達的患者需注意觀察腎功能改變，包括合并使用可能影響腎功能或引起脫水的藥物如利尿劑、ACEI及NSAID，注意惡心、嘔吐和/或腹瀉的發(fā)生，這些可能會引起脫水百泌達和磺脲類藥物合用時可能會增加低血糖風險。為避免低血糖風險，建議降低磺脲類藥物劑量不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、抖動感、頭暈、頭痛及消化不良SeeaccompanyingPrescribingInformationACE=angiotensinconvertingenzymes;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug29第29頁，共38頁。第二十九頁，共38頁。百泌達?重要安全性信息（續(xù)）藥物相互作用百泌達?延緩胃排空，可降低其它口服藥的吸收程度與速度，當與其它需經(jīng)胃腸道快速吸收的口服藥物合用時需謹慎療效依賴于閾濃度的口服藥物如抗生素等，與百泌達?合用時，需在百泌達?注射前至少1小時服用。如果該藥物需要與食物同服，建議在不注射百泌達?的那餐時服用完整的安全性信息及其它注意事項，請見藥物使用說明書

詳見藥物使用說明30第30頁，共38頁。第三十頁，共38頁。DPP-4抑制劑阻斷GLP-1和GLP快速降解為斷裂的肽類,GLP-1和GLP完整的分子結(jié)構(gòu)保持的時間得以延長,升高了內(nèi)源性腸促胰島素水平,充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用維格列汀-佳維樂，諾華西格列汀-捷諾維，默沙東利格列汀-歐唐寧，禮來-勃林格殷格翰第31頁，共38頁。第三十一頁，共38頁。西格列汀第一個批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，2006年10月17日FDA正式批準上市【主要成分】磷酸西格列汀【規(guī)格】(1)25mg(2)50mg(3)100mg鋁塑板包裝，7片/板；1板/盒、2板/盒第32頁，共38頁。第三十二頁，共38頁。適應(yīng)癥及用法用量

單藥治療

本品配合飲食控制和運動，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

本品單藥治療的推薦劑量為100mg每日一次。本品可與或不與食物同服。

第33頁，共38頁。第三十三頁，共38頁。禁忌及注意事項禁忌:對本品中任何成份過敏者禁用。

注意事項:1、本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。2、與黃酰脲類物聯(lián)合使用時發(fā)生低血糖。3、超敏反應(yīng)：本品上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)了以下嚴重超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害。4、腎功能不全的患者使用時應(yīng)減量

第34頁，共38頁。第三十四頁，共38頁。歐唐寧利格列