胰島素抵抗的病理生理機制和治療選擇詳解演示文稿

胰島素抵抗的病理生理機制和治療選擇詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點（優(yōu)選）胰島素抵抗的病理生理機制和治療選擇目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰島素抵抗的定義

insulinresistance（IR）胰島素抵抗是由遺傳和環(huán)境因素引起，機體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低，即胰島素敏感性降低。主要部位在肝臟、肌肉和脂肪組織，使糖耐量受損并最終導(dǎo)致糖尿病。胰島素抵抗常集中了一系列心血管危險因素—葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等，統(tǒng)稱代謝綜合征。目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點代償性高胰島素血癥血脂代謝異常*高血壓葡萄糖耐受不良PAI-1tPA尿酸微血管病變心絞痛胰島素抵抗遺傳向心性肥胖少動的生活習(xí)慣冠狀動脈疾病胰島素抵抗是代謝綜合征的核心因素目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病糖尿病是一種心血管疾病，也是一種炎癥性疾病。

目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Itisonlyrecentlythatinflammationhasbeenacceptedgenericallyasthecentralmechanism,perhapsthefinalcommonpathwayleadingtotheatheroscleroticprocess.

目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Atherosclerosis:

AnInflammatoryDisease目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點炎癥性動脈粥樣硬化過程sdLDLsdLDLox-LDL單核細胞化學(xué)趨化mfO2泡沫細胞

分化脂紋復(fù)合性(易受損的)斑塊血管腔動脈壁內(nèi)皮細胞炎癥性細胞因子,IL-6,TNFa

ROS非特異性炎癥指標,CRPMMP-9-平滑肌細胞MCP-1斑塊破裂MMPmatrixmetalloproteinases.MCPmonocytechemoattractantprotein

巨噬細胞

目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點MCP-1Monocytechemoattractantprotein-1ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1

VCAM-1VascularcelladhesionmoleculeMMPsMatrixmetalloproteinases

目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點

VCAM-1MCP-1COX-2目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點AⅡ血管活性氧生成血管炎癥內(nèi)皮功能障礙（NO利用）致炎癥基因表達（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點RASandinsulinresistanceRASmustalsobeconsideredinthedevelopmentofinsulinresistance.TreatmentwithACEIandARBmayimproveinsulinsensitivityandpreventthedevelopmentoftype2diabetes.目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點LIFEPrimaryCompositeOutcomeDahlofetal,TheLancet,2002;359:995-1003PrimaryCompositeendpointsPrimaryendpoint

13%,p=0.02

Stroke

25%,(p=0.001)CVmortality

11%(p=ns)MI=nsProportionofpatientswithfirstevent(%)06121824303642485460668041216Time(months)AtenololAdjustedRR13.0%,p

=0.021LosartanUnadjustedRR14.6%,p=0.009Otherprespecifiedendpoints

New-onsetDiabetes

25%,p=0.02DecreaseinLVHTotalmortality,p=nsHeartfailure,p=ns目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點VALUE:IncidenceofNew-onsetDiabetesNew-OnsetDiabetes

(%ofpatientsin

treatmentgroup)JuliusS,KjeldsenSE,WeberMetal.Lancet.June2004;363.02468101214Valsartan-basedRegimen(n=5254)Amlodipine-basedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001目前三十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點阻斷RAS系統(tǒng)改善胰島素抵抗的機理ATII增加IR、IRS-1、PI3K的絲氨酸磷酸化，影響胰島素的信號傳遞，因此降低ATII的作用可改善IR擴張血管，改善骨骼肌的血流增加脂聯(lián)素的水平降低肌肉的TNFa水平目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點血管緊張素II與胰島素抵抗ANGII通過增加胰島素受體B亞單位和IRS-1的絲氨酸磷酸化，降低胰島素誘發(fā)的IRS-1的酪氨酸的磷酸化，使受體與受體底物的親和力下降，導(dǎo)致IR．目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點他汀類藥臨床試驗僅能降低心血管終點事件30％左右，冠心病絕不僅是膽固醇過多的疾病，尚有其他危險因素.他汀類具有調(diào)脂外作用:對LDL－C正常者，他汀類藥物仍有心臟保護作用WOSCOP試驗后分析發(fā)現(xiàn)，他汀除有心臟保護作用外，還使糖尿病的發(fā)病率較對照降低30％目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點慢性炎癥可能是IR的啟動因子

在炎癥與IR的病理生理過程中

脂源性因子的表達異常扮演了重要角色.

PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點AngiotensinogenLeptinAdipocytePlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6TNF-aAdiponectinAdiposeTissueasEndocrineCellsResistin目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點TheInsulinSignalingPathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynCskSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4vesiclePI3-KPKBbPKCPKCGlucoseTransportFAKRacPDEFocalAdhesionMembraneRufflingAntilipolysisInsulinReceptorRasERKMAPKGrowthMigrationInsulin

eNOSNOVasodilation目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點IR的主要機制是氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧和活性氮

通過NF-kB、P38、MAKP及PKC等系統(tǒng)活化，干擾胰島素信號傳導(dǎo)，引發(fā)GLUT4表達、轉(zhuǎn)位受抑制。PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點氧化應(yīng)激

引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的

“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點主要針對胰島素抵抗的治療藥物生活方式的改變二甲雙胍PPARs激動劑RAS系統(tǒng)抑制劑神經(jīng)肽Y拮抗劑β-3腎上腺素能受體激動劑蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑針對脂肪組織細胞的治療手段脂聯(lián)素類似物和/或脂聯(lián)素受體激動劑抵抗素拮抗劑IL-6/IL-1拮抗劑TNF-α拮抗劑目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點PPARs激動劑PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor過氧化物酶增殖子激活受體目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點PPARs的分類PPARα：脂肪組織、肝臟和骨骼肌、腎臟、腸亦可見PPARβ/δ：體內(nèi)普遍存在PPARγPPARγ1：脂肪組織、肝臟、骨骼肌、心臟、腸、腎臟、胰腺、脾可見PPARγ2：脂肪組織PPARγ3：脂肪組織，巨噬細胞和結(jié)腸上皮JMedChem2000;43:527-550目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點PPARgIncreasesGlucoseDisposal:

PotentialSiteofAction目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Co-repressors(SMRT,N-COR)etc.ActivationofPPARaltersexpressionofspecificgenesencodingkeyproteinscontrollinglipidandglucosemetabolism

RXRPPRE(DR-1)LPL,PEPCK,aP2,PI3K,GLUT-4codingsequencesAGGTCAXAGGTCAPPARTZDretinoicCo-activators(SRC-1,PGC-1)etc.目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Whatisthesignalfromadiposetissuethatimprovesinsulinactioninliverandskeletalmuscle?Howdothiazolidinedionesregulateadiposetissuemetabolism?HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點PPARisthemasterregulatorofpre-adipocytedifferentiation

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesPPARgTZDPotentiatesinsulin-stimulateddifferentiationBlockslipolysis&inflammatorycytokinerelease.Pro-apoptotic目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesThiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

Insulinresistantstate目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Thiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytes+TZDinsulinsensitivestate目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點RosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofilesAdiponectinResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARg目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點pTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth&mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS

GS-PPP1-GGLUT-4PKC/PI3KSHIP-2PIP3PIP2TZDTZDTZDTZDTZDTZDSitesofrosiglitazoneactiononinsulinsignallingpathways目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點DifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmallAdipocyteLargeAdipocytePPARgOvernutritionInsulinResistance↓InsulinResistance↑TNF-a↑FFA↑TheRoleofPPARginthedifferentiationofAdipocytesKubotaN.etal.:MolecularCell,4,597,1999.Adiponectin↑TZD目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前六十二頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點HyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulinsecretion–+MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin:dualsitesofaction目前六十三頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點目前六十四頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9Rate(mmol/m2/min)Metforminreduceshepaticglucoseproduction目前六十五頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點MetforminandlipidprofilesDeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019目前六十六頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點1ChuNV,etal.DiabetesCare2002;25:542–549.

2KirpichnikovD,etal.AnnIntMed2002;137:25–33.3DeFronzoRA,etal.NewEng.JMed1995;333:541–549.Effectofmetforminoncardiovascularriskfactors-beyondglycemiccontrolDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReducesPAI-1levels2IncreasesHDL-clevelsDecreasesCRP1Reducesfreefattyacid,triglycerideandLDL-clevels2,3MetforminReducedCVriskfactors目前六十七頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點Metformin:multiplemechanismsforreducingcardiovascularriskInsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103目前六十八頁\總數(shù)七十五頁\編于二十一點RAS系統(tǒng)抑制劑目前ARB和ACEI已經(jīng)被證實可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰島素敏感性，因此可能用于糖尿病的治療目前在脂肪組織內(nèi)也有RAS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，RAS系統(tǒng)可能對脂肪細胞的分化、成熟等起作用，同時通過調(diào)節(jié)局部血流和脂肪細胞的體積和數(shù)量發(fā)揮作用；對脂肪細胞合成/釋放的細胞因子可能有直接作用，在脂肪細胞可能存在不依賴于ACE的ANGⅡ合成途徑目