局部用藥的毒性

第二十二章局部用藥的毒性研究案例

★痤瘡是一種毛囊皮脂炎癥，多發(fā)于青年男女面部、胸部等皮脂分泌旺盛的區(qū)域，持續(xù)時(shí)間長，且易反復(fù)發(fā)作。

◆克林霉素-過氧苯甲酰凝膠是由克林霉素磷酸脂與過氧苯甲酰制成的復(fù)方制劑，臨床用于痤瘡治療。要求觀察其對(duì)皮膚的刺激性與過敏反應(yīng)。

局部用藥的毒性試驗(yàn)是根據(jù)局部用藥部位的解剖和生理特點(diǎn)設(shè)計(jì)的。

涂劑、擦劑皮膚用藥膏劑、凝膠劑其他透皮吸收制劑常用局部用藥制劑滴眼劑、滴鼻劑噴霧劑直腸和陰道制劑肌內(nèi)注射

第一節(jié)皮膚用藥的毒性研究皮膚組織結(jié)構(gòu)

表皮真皮皮下組織

皮膚覆蓋全身。表皮較薄，厚為0.1-0.2mm。角質(zhì)層

表皮顆粒層生發(fā)層真皮依附于皮下組織，厚約2mm。膠原

真皮彈性硬蛋白纖維母細(xì)胞一、化學(xué)物質(zhì)對(duì)皮膚毒性作用的類型根據(jù)性質(zhì)不同，由藥物引起的皮膚損害包括原發(fā)性刺激炎癥反應(yīng)和致敏反應(yīng)，偶然也可引起皮膚癌。（一）皮膚原發(fā)性刺激

原發(fā)性刺激—藥物直接作用于皮膚引起的病理性反應(yīng)。紅斑、水腫原發(fā)性刺激的表現(xiàn)水皰瘡潰瘍

強(qiáng)堿脂溶性溶劑原發(fā)性刺激機(jī)理鎘酸鹽銀、汞、砷等金屬鹽

特征：

有明確的毒理學(xué)量-效關(guān)系。首次接觸即可產(chǎn)生某種特征。（二）皮膚致敏

皮膚致敏為變態(tài)反應(yīng)，包括：藥物致敏和光敏反應(yīng)。

作用機(jī)制

藥物與蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合，具用免疫原性。藥物在光的作用下，形成半抗原性物質(zhì)。

特征

沒有明確的毒理學(xué)量-效關(guān)系。再次接觸該藥物才能激發(fā)特定癥狀。（三）皮膚致癌

有機(jī)大分子化合物----多環(huán)芳烴類金屬鹽----無機(jī)砷鹽（一）皮膚用藥急性毒性實(shí)驗(yàn)

1.定義：

指動(dòng)物完整或破損皮膚一次性接觸受試物后在短期內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。2.受試物：

使用臨床制劑，如臨床制劑濃度無法滿足劑量要求，受試物為粉末狀的用適宜基質(zhì)（如凡士林、羊毛脂等）溶解混勻。

3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)條件每組動(dòng)物數(shù)：

一般選白色家兔、小型豬4-6只，大鼠或豚鼠10只，雌雄各半；動(dòng)物體重：

家兔2-3kg，豚鼠200-300g，大鼠200-250g，小型豬30-40kg。

飲食、攝水：

自由飲食、攝水。

動(dòng)物房溫濕度：家兔、豚鼠及小型豬控制在18-26℃；大鼠控制在20-25℃，相對(duì)濕度均為40%-70%；換氣次數(shù)為10-20次/min；12h明暗交替光照。4.劑量設(shè)計(jì)

至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，另設(shè)賦形劑對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)空白對(duì)照組。如受試物在擬用臨床給藥時(shí)有可能與破損皮膚接觸，則應(yīng)另設(shè)破損皮膚組。

5.實(shí)驗(yàn)操作

給藥前24h對(duì)給藥區(qū)（通常在背部）進(jìn)行脫毛處理，給藥時(shí)將受試物均勻涂于動(dòng)物脫毛區(qū)，液體制劑，應(yīng)將受試物涂于敷料上，再貼于脫毛或破損皮膚區(qū)，用半封閉的外罩固定敷料。涂敷24h后，除去敷料，用溫水或適宜的溶劑除去殘留的受試物和賦形劑。

觀察期：

連續(xù)觀察14d，觀察1-2次/天。也可根據(jù)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的情況適當(dāng)延長。

觀察指標(biāo)：

給藥前后7d、14d稱體重，觀察給藥后動(dòng)物的全身反應(yīng)：皮毛、眼睛、黏膜、呼吸、行為、自主活動(dòng)、肌張力等，有無顫抖、震顫、抽搐、流涎、腹瀉、少動(dòng)、精神萎靡不振、

昏迷等毒性反應(yīng)癥狀。若有動(dòng)物死亡應(yīng)立即進(jìn)行尸檢，

有明顯異常時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。6.觀察指標(biāo)7.結(jié)果評(píng)價(jià)對(duì)觀察到的陽性癥狀結(jié)合大體解剖或病理組織學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合分析，與對(duì)照組比較，對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)及死亡原因作出明確判斷。病理組對(duì)照組（二）皮膚給藥長期毒性實(shí)驗(yàn)1.定義指動(dòng)物完整或破損皮膚長期反復(fù)接觸受試物后出現(xiàn)的毒性反應(yīng)及其可逆程度實(shí)驗(yàn)。2.受試物與“皮膚給藥急性毒性試驗(yàn)”基本相同。3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及條件與“皮膚給藥急性毒性試驗(yàn)”一致。

4.劑量設(shè)計(jì)至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組.

(可設(shè)賦形劑對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)空白對(duì)照組。)高劑量：原則上應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，甚至出現(xiàn)個(gè)別動(dòng)物死亡；低劑量：原則上應(yīng)高于動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的等效劑量，并不使動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)；中劑量：動(dòng)物可出現(xiàn)輕度毒性反應(yīng)。5.給藥期限藥物臨床療程皮膚給藥長期毒性實(shí)驗(yàn)給藥期限可以支持的臨床研究階段單次給藥2周Ⅱ期，Ⅲ期（及生產(chǎn)）≤2周1個(gè)月Ⅱ期，Ⅲ期（及生產(chǎn)）2周~1個(gè)月1個(gè)月Ⅱ期3個(gè)月Ⅲ期（及生產(chǎn)）≤3個(gè)月3個(gè)月Ⅱ期6個(gè)月Ⅲ期（及生產(chǎn)）≤6個(gè)月6個(gè)月Ⅱ期，Ⅲ期（及生產(chǎn)）>6個(gè)月6個(gè)月Ⅱ期，Ⅲ期（及生產(chǎn)）6.給藥頻率★給藥期限<3個(gè)月，原則上應(yīng)每天給藥；★給藥期限≥3個(gè)月，每周至少應(yīng)給藥6d；

★也可根據(jù)臨床給藥頻率給藥。7.恢復(fù)旬期限給藥結(jié)世束后保輸留部分綠動(dòng)物，釣繼續(xù)觀脹察其可頑能出現(xiàn)鼓的延遲論性毒性鄙反應(yīng)，蟻并了解米毒性反攏應(yīng)的可脾逆程度碗。根據(jù)受生試物的老藥代動(dòng)溪力學(xué)特目點(diǎn)、靶帳器官或碑靶組織仔的毒性參反應(yīng)和冬實(shí)際恢相復(fù)情況關(guān)確定恢偶復(fù)期的勒長短。8.實(shí)驗(yàn)嗎操作首次給讀藥前2致4h對(duì)毯給藥區(qū)除在背部徐進(jìn)行脫巖毛處理和。每天摟給藥1次，每次遠(yuǎn)至少接戀觸6h。保證受頌試物與給星藥部位具最有良好接呆觸并避免械動(dòng)物食入災(zāi)藥物?？赡ビ眉啿嫉认覠o刺激性眾輔料包裹同或給動(dòng)物恥穿上特制狼的通透性插好的外套希。9.觀察榜指標(biāo)除增加智給藥部瘋位皮膚霉及其周霞圍組織克乃至全瓶身皮膚變化和皮膚病邁理學(xué)檢賽查外，其余炸指標(biāo)與長乖期毒性實(shí)提驗(yàn)要求一洲樣。10.結(jié)唇果評(píng)價(jià)局部毒矛性反應(yīng)痛的結(jié)果另評(píng)價(jià)與長毒實(shí)嘆驗(yàn)要求一謙樣，應(yīng)匯根據(jù)各枕檢測(cè)指超標(biāo)及病暫理組織牲學(xué)檢查框結(jié)果綜傳合分析使。除此芬以外還飼應(yīng)注意堵評(píng)價(jià)給躍藥局部倚及其周爸圍組織健的毒性尖反應(yīng)。（三）砍皮膚刺潑激性實(shí)掀驗(yàn)1.定義飄：皮膚刺然激性：指經(jīng)皮膚答給藥后，略在皮膚上飄產(chǎn)生的可陶逆性炎性裙病變。（若給藥巧部位產(chǎn)生攜了不可逆蠟性的組織穴損傷則稱石為腐蝕性梅。）皮膚刺激回性實(shí)驗(yàn)：是觀察雄動(dòng)物的瞧皮膚接奧觸受試鍬物后是欠否引起西紅腫、煮充血、泳滲出等理局部反線應(yīng)。2.受工試物應(yīng)采用與傲臨床應(yīng)用制吃劑一致紡，符合勾臨床用北質(zhì)量標(biāo)賊準(zhǔn)規(guī)定的受試物拌進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)_，同時(shí)注武明其名稱墾、來源、儲(chǔ)批號(hào)、含林量（或規(guī)耗格）、賦飼形劑、保起存條件及館配制方法必等，其中石賦形劑和粉雜質(zhì)等的問名稱和量塵應(yīng)盡可能消明確，并希附有研制醉單位的自鋒檢報(bào)告。悶所用賦形怠劑應(yīng)該標(biāo)未明批號(hào)、許規(guī)格和生滑產(chǎn)廠家，去并符合實(shí)艱驗(yàn)要求。3.實(shí)勞驗(yàn)動(dòng)物多種哺緣瑞乳動(dòng)物惜可以選闊擇，一搏般首選而白色家秀兔，每瘋組動(dòng)物蓮數(shù)4～嚼8只，龜雌、雄覆各半。復(fù)也可以斑選用其護(hù)他種屬挎的動(dòng)物聰(如胡小型豬厲等)劑,選擇濁家兔和進(jìn)小型豬風(fēng)以外的椅動(dòng)物應(yīng)啄闡明合李理性。4.實(shí)驗(yàn)陡操作設(shè)賦形就劑對(duì)照嚷，采用樹同體左右側(cè)東自身對(duì)懇比法。試驗(yàn)前擴(kuò)24h蕩對(duì)給藥竹區(qū)進(jìn)行狗脫毛處煎理。去早毛范圍柜各3cm框×3c習(xí)m。(給憂藥前應(yīng)脆檢查去秋毛皮膚同是否因臺(tái)去毛而殃受損傷昌，有損唇傷的皮續(xù)膚不宜園進(jìn)行實(shí)過驗(yàn)。)進(jìn)行破籃損皮膚松的刺激據(jù)性研究內(nèi)時(shí)，在勁用藥部斧位用砂白紙磨或假劃“井需”字并岔以滲血環(huán)為度。4.實(shí)弦驗(yàn)操作受試物藥主量一般是論固體或半召固體0.貪5g，液瓶體0.5紗ml，直唱接涂布于羊一側(cè)已去劃毛的皮膚科上，然后測(cè)用兩層紗始布(2.忌5cm×形2.5饒cm)和肉一層玻璃闊紙或類似院物覆蓋，師再用無刺怎激性膠布警和繃帶加狀以固定；另一側(cè)耍涂布賦仇形劑做奴對(duì)照。圣貼敷時(shí)剖間至少桶4h。利貼敷結(jié)包束后，帖除去受味試物并推用溫水儲(chǔ)或無刺誰激性溶托劑清潔案給藥部輔位。注：多船次給藥始皮膚刺欠激性實(shí)衡驗(yàn)應(yīng)連壇續(xù)在同汗一部位沫給藥，釘每次給章藥時(shí)間昏相同，獵貼敷期三限一般既不超過掘4周。刺激反應(yīng)分值刺激反應(yīng)分值紅斑無紅斑0輕度紅斑（勉強(qiáng)可見）1中度紅斑（明顯可見）2重度紅斑3紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4水腫無水腫0輕度水腫（勉強(qiáng)可見）1中度水腫（明顯隆起）2重度水腫（皮膚隆起1mm，輪廓清楚）3嚴(yán)重水腫（皮膚隆起1mm以上并有擴(kuò)大）4總分值85.觀察驢指標(biāo)在自然光狀線或全戀光譜燈茂光下觀察鬼皮膚反章應(yīng)。按燙表給出欄的評(píng)分駛標(biāo)準(zhǔn)對(duì)棟皮膚紅糟斑和水抖腫進(jìn)行奪評(píng)分。6.結(jié)娛果評(píng)價(jià)單次給跟藥實(shí)驗(yàn)：計(jì)算每一經(jīng)觀察時(shí)間小點(diǎn)各組受帆試物及賦首形劑皮膚碰反應(yīng)積分價(jià)的平均分硬值，按表福進(jìn)行刺激螞強(qiáng)度評(píng)價(jià)剪。多次給持藥實(shí)驗(yàn)：首先計(jì)算亦每一觀察瞞時(shí)間點(diǎn)各籌組積分均波值，然后虹計(jì)算觀察違期限內(nèi)每盲天每只動(dòng)牲物積分均余值，按表蜂進(jìn)行刺激感強(qiáng)度評(píng)價(jià)罰。分值評(píng)價(jià)分值評(píng)價(jià)0~0.49無刺激性0.5~2.99輕度刺激性3.0~5.99中度刺激性6.0~8.0強(qiáng)刺激性（四）突皮膚點(diǎn)吸收試染驗(yàn)（1）果整體皮飽膚吸收酬試驗(yàn)化合物剖經(jīng)皮滲刮透的量裁同皮膚避微灌流位量直接殖相關(guān)，由通過測(cè)帆量與皮卡膚灌流叛量相關(guān)啞的電壓倘，測(cè)算阻出化學(xué)巡壽經(jīng)皮吸蚊收速率跑。1）L餅DV法用64召3.8陵nm氦災(zāi)-氖激私光，照攤射血管汗中流動(dòng)匹中的紅被細(xì)胞，娘測(cè)量用融藥前后瀉變化，授測(cè)定出吐皮膚吸囑收速度聯(lián)。PPG魯法LED射語出的80育0-94企0nm紅編外線照射吧，收集反農(nóng)射光轉(zhuǎn)變違成電壓波丟譜，通過拒電壓波譜靠變化，計(jì)致算皮膚吸嗓收量的大冷小。（2）離遙體皮膚吸耍收試驗(yàn)靜態(tài)滲透惡裝置上室防藥紹劑，下室娘接受液，憐下室中間芒方皮膚并趁密封，藥燦劑放于皮內(nèi)膚之上，膽每隔一定局時(shí)間后，淋測(cè)定接受續(xù)液，計(jì)算鄙皮膚滲透浪率。流動(dòng)滲棗透裝置上述方繭法的改取進(jìn)，接姑受液為材血漿或枕白蛋白王，以5蒸ml/妻小時(shí)的字速度灌蘋流，測(cè)朱定不同悼時(shí)間灌悉流液的斑藥量。確以次測(cè)轎定皮膚度的透過斥率。（五）松皮膚過敏腦試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^動(dòng)物很皮膚重復(fù)影接觸受試偶物，觀察把機(jī)體免疫仗系統(tǒng)反映砌在皮膚上價(jià)的表現(xiàn)。方法實(shí)驗(yàn)材孩料1）動(dòng)文物-豚矛鼠2）受裂試藥物炸-膏劑友、液體悲不稀釋雪直接涂嚷敷3）陽收性致敏少物：2,4仙-二硝尖基氯代也苯1%-致爪敏濃度荒0饑.1%-壯激發(fā)濃度試驗(yàn)方仁法1）試捎驗(yàn)分組隨機(jī)分成丘三組：給藥組忠、賦形址劑組、萬陽性對(duì)拍照組2）致躍敏接觸0.1-秧0.2m蘋l(g)師涂于脫毛盞區(qū)，接觸融6小時(shí)，第7天本和14么天亦同寇樣方法惕重復(fù)。3）激圣發(fā)接觸末次給摟藥后第儀14天桃，激發(fā)在給藥，東6、2懲4、4歇8和7蟲2小時(shí)益觀察皮謀膚過敏鏟情況。結(jié)果判斷魯與評(píng)價(jià)皮膚過昨敏反應(yīng)臟評(píng)分標(biāo)增準(zhǔn)刺激反胃應(yīng)幸程度案分值蔑刺激址反應(yīng)杠程葛度慶分值紅斑形轟成菜水芹腫形成無紅斑余0嘆無水腫槐0輕度紅莊斑津1判輕度水兵腫末1中度紅六斑撲2夸中度水特腫銀2重度紅斑浴3壘重叫度水腫控3水腫性紅具斑痛4最高總艱分值確7致敏率分問類過敏反桿應(yīng)強(qiáng)度饒致嗚敏率%弱致敏擴(kuò)性袍0-1艷0輕度致灣敏性港10-囑30中度致剃敏性缺30-杠60高度致媽敏性門60-小80極度致占敏性幣80-偶100紅斑形躲成總分擔(dān)+水腫凱形成總赴分反應(yīng)平均鑼值=合計(jì)動(dòng)物棚總數(shù)（六）賴皮膚旦光敏試侄驗(yàn)?zāi)康挠^察受試窗物接觸皮完膚后遇光怖照否有光帖敏反應(yīng)試驗(yàn)方法1）光嫌敏反應(yīng)貓?jiān)囼?yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2）光毒判性試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)采準(zhǔn)第二節(jié)排眼睛用孟藥刺激巖性試驗(yàn)眼睛的結(jié)祖構(gòu)角膜結(jié)膜服炎炎癥詠角膜碎表面水慮腫上皮脫順落刺激作撇用真結(jié)嶼膜充血績、水腫灼痛、江流淚、敢畏光慢性結(jié)膜崇炎、瞼腺網(wǎng)炎、分泌鑄物增多試驗(yàn)?zāi)康慕悄啙岽碳ば詡€(gè)試驗(yàn)試驗(yàn)方法虹膜結(jié)果與駛評(píng)價(jià)結(jié)膜水腫分泌物目的觀察動(dòng)個(gè)物眼睛濟(jì)接觸受解試物所炮產(chǎn)生的菊刺激反鳴應(yīng)方法家兔，原湯液（原膏淺）加入眼隸睛腫0.胞1ml掩(0.1株g)，鄙閉合5糠-10分刺鐘。6、24缸、48和只72小時(shí)暫至7天眼起刺激情況城。結(jié)果與念評(píng)價(jià)眼刺激反借應(yīng)評(píng)分眼刺激反特應(yīng)亦分值角膜渾堪濁賊0-蜻4虹膜會(huì)0-2結(jié)膜拒0-紛3水腫妙0-帶4分泌物穗0-晝3總分設(shè)16眼刺激波性評(píng)價(jià)殿標(biāo)準(zhǔn)刺激程度匠積分無刺激性候0-3輕度刺厘激性合4-8中度刺激涉性秒9運(yùn)-12重度刺激口性儉1問3-16第三節(jié)知肌內(nèi)注戀射用藥我局部刺朱激性試裝驗(yàn)?zāi)康募?nèi)注泳射后藥寸物對(duì)肌已肉的刺挽激性反樂應(yīng)情況活。方法家兔6只栽，一側(cè)骨德四頭肌注桌射供試物便，另一側(cè)琴注射生寨理鹽水總1-2樓ml作封為對(duì)照投，48小時(shí)蔑處死動(dòng)物唐，取骨四格頭肌縱向擇剖開，肉眼觀給察，觀虛察注射拴部位刺拜激情況證，必要時(shí)面作組織度病理學(xué)斃檢查。家兔股四頌頭肌肌肉俊組織結(jié)果與咳評(píng)價(jià)肌內(nèi)注午射刺激僵反應(yīng)評(píng)艘分標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)級(jí)特?cái)?shù)嗚刺激反暴應(yīng)0文給藥部淺位無明顯共反應(yīng)1簽給藥部塵位輕度充料血，直徑漸0.5c查m以下2溉給藥部盒位中度充萍血，直徑碗1.0c桃m以下3富給藥部田位中度充并血，紅腫跨，肌肉有絨變性4拾出現(xiàn)肌仿肉褐色變獸性，壞死及0.5c扯m以下5辯肌糖肉嚴(yán)重屯變性，薪出現(xiàn)大怠片壞死超過2認(rèn)嫂為不符合截規(guī)定，不客可進(jìn)行肌犯內(nèi)注射第四節(jié)抽靜灘脈給藥觸局部刺丹激性試者驗(yàn)見第二十僚章：全身濾用藥毒性恨試驗(yàn)中-寇血管刺激漁性試驗(yàn)第五節(jié)籌滴鼻劑和蘭吸入劑的漲毒性試驗(yàn)一、滴鼻怠劑和吸入麗劑急性毒廳性試驗(yàn)?zāi)康挠^察受本試物一犧次滴入妹或吸入鋒后對(duì)動(dòng)艦物產(chǎn)生中的毒性祝反應(yīng)或鏡死亡情禾況。方法3個(gè)劑傭量組，去組距0民.65葉-0.聽85,睡滴入跑或吸入膽；4小時(shí)唱后即可論以及7讀-14濱天觀察剛動(dòng)物。結(jié)果評(píng)價(jià)二、滴鑰鼻劑和恭吸入劑鉛刺激性確試驗(yàn)?zāi)康挠^察受所試物一濃次滴入互或吸入角后對(duì)動(dòng)嘉物產(chǎn)生屢的刺激裕反應(yīng)。方法將受試燃物滴入已或噴霧籃于動(dòng)物謙，24托小時(shí)后先處死動(dòng)蛛物，觀克察有無科充血、墻紅腫等傲。結(jié)果評(píng)價(jià)第六節(jié)斤應(yīng)用于直考腸、陰道標(biāo)制劑的毒雞性試驗(yàn)一、直識(shí)腸、陰夫道用藥都急性毒定性試驗(yàn)?zāi)康氖茉囄餀z對(duì)動(dòng)物氣直腸或固陰道產(chǎn)卵生的毒尤性反應(yīng)袍或死亡等情況。方法栓劑、頃膏劑或田液體等匆，將受少試物輕琴置入直遞腸或陰笛道內(nèi)。至少接姨觸4小漢時(shí)，觀急察即可搜以及7舍-14般天的情擱況。結(jié)果評(píng)織價(jià)二、直殊腸、陰稱道用藥抽長期毒寸性試驗(yàn)?zāi)康姆椒ńY(jié)果評(píng)價(jià)三、直腸枯、陰道用截藥刺激性好試驗(yàn)?zāi)康姆椒ńY(jié)果評(píng)同價(jià)四、有關(guān)嘴問題1、給婦藥量與桐給藥濃溪度2、給藥球途徑3、多次腎給藥問題4、對(duì)照蹲組的建立1.實(shí)便驗(yàn)動(dòng)物越的選擇依據(jù)擬采范用的實(shí)驗(yàn)屆模型和觀阿察指標(biāo)選胖擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)樂物，一般排每個(gè)實(shí)驗(yàn)騾選擇一種伐動(dòng)物進(jìn)行摸評(píng)價(jià)。2.給藥板的頻率與判期限給藥的頻儉率與期限存應(yīng)依據(jù)擬秤定臨床應(yīng)診用的情況頃來決定。衣重復(fù)給藥與的制劑，群一般每天塊給藥一次齒，給藥期礎(chǔ)限最長不清超過4周音。單次給石藥的制劑蔑可用單次織給藥的方塞法進(jìn)行實(shí)忍驗(yàn)。3.可逆