第四講-抗菌藥

第四講-抗菌藥第一頁，共47頁?？咕?antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治療細菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物來源的，對病原微生物或腫瘤細胞有殺滅和抑制作用的藥物本章討論的抗菌藥指的是合成來源的對細菌具有殺滅或抑制作用的化合物抗真菌藥(antifugalagents)也在本章討論抗結(jié)核藥(Turberculostatics)包括抗生素類和合成類兩大類，都放在本章討論第二頁，共47頁。4.2磺胺類藥物

AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多馬克磺胺，sullfanilamide,P78上中體內(nèi)轉(zhuǎn)化前藥P576第三頁，共47頁。前藥

Prodrug前藥是有活性的化合物與某些集團片段經(jīng)過共價結(jié)合形成的新化學實體，在體內(nèi)經(jīng)過代謝裂解釋放原藥；或者沒有活性的化合物在體內(nèi)經(jīng)代謝形成有活性的結(jié)構(gòu)。前藥的兩種類型原本有活性，形成前藥改善藥物的性質(zhì)原本就是沒有活性的前藥，進入體內(nèi)代謝形成藥物藥物設計中的前藥降低毒性刺激性改善吸收分布代謝排泄性質(zhì)延長半衰期形成組織特異性提高穩(wěn)定性第四頁，共47頁。對位取代的氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是活性必須的藥效團P576藥效團(pharmacophore)是藥物呈現(xiàn)特定生物活性所必須的物理化學特性及其在空間上的分布。Sulfadiazine,SD磺胺嘧啶P78下二Sulfamethoxazole,SMZ磺胺甲噁唑P79上一（新諾明）第五頁，共47頁。Trimethoprim,TMP甲氧芐啶P79上三TMP與SMZ合用時，后者對鏈球菌和傷寒桿菌的抑制作用增強32倍臨床使用SMZ+TMP的復方制劑，稱為復方新諾明國家基本藥物第六頁，共47頁。Wood-Fields學說磺胺結(jié)構(gòu)與對氨基苯甲酸(PABA)接近PABA參與葉酸合成代謝磺胺阻斷了葉酸的合成二氫蝶啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶PABA參與SMZ作用位點TMP作用位點致死合成（代謝拮抗原理）P80第七頁，共47頁。代謝拮抗原理設計與生物體內(nèi)基本代謝物結(jié)構(gòu)相似的化合物，干擾基本代謝物的吸收、合成、利用常用于化學治療藥的設計基本代謝物：葉酸、核酸、堿基、脂質(zhì)第八頁，共47頁。4.2.3磺胺甲噁唑理化性質(zhì)堿性被氧化被水解酸性乙?；?.水中不溶解，但表現(xiàn)酸堿兩性，在鹽酸氫氧化鈉等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮濕3.體內(nèi)可乙?；?，影響溶解度形成尿路結(jié)石第九頁，共47頁。4.3喹諾酮類抗菌藥

QuinolonesBAX萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶類喹啉羧酸類BX-CH--N--CH--CH-結(jié)構(gòu)生物電子等排體P567等電子體A環(huán)：吡酮酸母核第十頁，共47頁。生物電子等排體

bioisosterism一組化合物的價電子數(shù)和排布相似，或者具有相似的原子、基團；可產(chǎn)生相似、相近或相關(guān)的生物活性的。用于結(jié)構(gòu)母核或取代基的替換，以優(yōu)化先導化合物。第十一頁，共47頁。生物電子等排體

bioisosterism鹵素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羥基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧基：-CONH,-SO2NH芳香環(huán)：各種芳香雜環(huán)第十二頁，共47頁。4.3.2喹諾酮類藥物的發(fā)展萘啶酸是第一個喹諾酮類抗菌藥1962年合成，第一代喹諾酮抗菌譜較窄，對G-中等活性，對G+和綠膿桿菌無作用Nalidixicacid萘啶酸P70上二先導化合物LeadcompoudP551從現(xiàn)有藥物的合成副產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物第十三頁，共47頁。先導化合物

LeadCompound先導化合物對給定的靶標要呈現(xiàn)一定的活性、選擇性；同時符合類藥性，具有可開發(fā)性先導化合物因為活性、安全性、藥代動力學性質(zhì)等因素不能成為藥物先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是藥物化學的重要任務第十四頁，共47頁。先導化合物的發(fā)現(xiàn)磺胺類——基于篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物（磺胺米柯定）磺胺類——從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導化合物（對氨基苯磺酰胺）喹諾酮——從藥物合成副產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導化合物其它方法陸續(xù)介紹第十五頁，共47頁。4.3.2喹諾酮類藥物的發(fā)展吡哌酸，第二代喹諾酮對G-較強活性，對G+和綠膿桿菌弱作用Pipemidicacid吡哌酸P70中二第十六頁，共47頁。4.3.2喹諾酮類藥物的發(fā)展諾氟沙星，第三代喹諾酮6位F取代是第三代和第四代的結(jié)構(gòu)特征，氟喹諾酮(-floxacin)對G-和都有G+都有較好活性，對支原體衣原體分支桿菌等有活性Norfloxacin諾氟沙星P70中二第十七頁，共47頁。4.3.3喹諾酮類藥物的作用機制細菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹諾酮類藥物的靶標喹諾酮作用位點第十八頁，共47頁。4.3.4喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系以喹啉羧酸為母核1位以乙基或與其體積類似的環(huán)丙基活性最好3位和4位的羧基與羰基是活性必須基團5位小體積給電子基可增強活性氨基活性最好6位F取代過膜性質(zhì)好5位小體積給電子基有利于增大4位電子密度7位引入雜環(huán)可以擴大抗菌譜，哌嗪環(huán)活性最好8位取代基可選范圍大與1位拼環(huán)減少毒性活性增強第十九頁，共47頁。4.3.4喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的毒性酮基和羧基與金屬粒子絡合環(huán)丙基抑制CYP450吡咯烷基取代抑制CYP450少數(shù)藥物哌嗪基取代增加中樞滲透，產(chǎn)生中樞毒性，有胃腸道反應和心臟毒性F取代有光毒性青少年和孕婦、老人慎用第二十頁，共47頁。4.3.4喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)： 一乙基環(huán)丙基；三羧四酮；五氨基；六氟七哌嗪八環(huán)氧第二十一頁，共47頁。1位環(huán)氧取代活性好5位氨基提高活性7位哌嗪提高活性，擴大抗菌譜8位F取代活性提高，但是有光毒性司帕沙星Sparfloxacin,司帕沙星，P72三行左第二十二頁，共47頁。環(huán)丙沙星

Ciproflioxacin通過對諾氟沙星結(jié)構(gòu)改造而得到，活性優(yōu)于諾氟沙星環(huán)丙基比乙基更垂直于母環(huán)平面吸收受到茶堿影響，1位環(huán)丙基取代受影響最大，乙基次之酸堿兩性，金屬絡合性P76中第二十三頁，共47頁。左氧氟沙星

Levofloxacin第一個手性喹諾酮類藥物MIC是右旋體的1/8倍，消旋體的1/2水溶性是右旋體的8倍毒性最小的喹諾酮類藥物存在抗生素后效應(PostantibioticEffect,PAE)——氟喹諾酮的特征Levofloxacin左氧氟沙星P77上MIC：最小抑菌濃度，經(jīng)過一夜培養(yǎng)后，可觀察到阻滯細菌生長現(xiàn)象的最小濃度第二十四頁，共47頁。4.3.5喹諾酮類藥物的進展2位取代的研究與抗生素拼合6位不含F(xiàn)的喹諾酮喹諾酮的環(huán)境效應Prulifloxacin普利沙星，2位取代與1位成環(huán)，廣譜抗菌Garenoxacin，廣譜，高活性，耐目前進入三期臨床第二十五頁，共47頁。噁唑烷類針對耐藥菌開發(fā)的抗菌藥，對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VREF)有效“最后防線”Linezolid利奈唑胺，P83上第二十六頁，共47頁。異喹啉類分子結(jié)構(gòu)可發(fā)生互變化異構(gòu)。季銨堿形式最穩(wěn)定，水溶性最好在腸道分布濃度高，治療細菌性痢疾，腸炎Berberine小檗堿(黃連素)P83下醇式季銨鹽式醛式第二十七頁，共47頁。硝基咪唑類抗厭氧菌感染Metronidazole甲硝唑(牙周康)P85中第二十八頁，共47頁。4.5抗結(jié)核藥

Tuberculostatics結(jié)核桿菌：屬分支桿菌屬，通常感染肺部死亡率第一的感染性疾病近年來發(fā)病率反彈多重耐藥AIDS第二十九頁，共47頁。4.5抗結(jié)核藥抗結(jié)合藥的分類第一代：鏈霉素，對氨基水楊酸，異煙肼第二代：利福霉素類，乙胺丁醇按照來源分類抗生素類合成類第三十頁，共47頁。4.5.1抗生素類抗結(jié)核藥主要包括氨基糖苷類的鏈霉素和利福霉素類藥物抗生素類抗結(jié)核藥屬于抗生素，不屬于抗菌藥第三十一頁，共47頁。硫酸鏈霉素

StreptomycinsulfateN-甲基葡萄糖鏈霉糖鏈霉胍鏈霉雙糖胺1943年從鏈霉菌中提分離來的抗菌活性物質(zhì)第二個抗生素第三十二頁，共47頁。1.三元堿，臨床使用其硫酸鹽；堿性中心是活性必須的2.鏈霉糖部分羰基容易發(fā)生氧化還原反應，還原耳毒性上升，氧化失活3.鏈霉糖部分羰基酸性條件下可發(fā)生聚合反應，引起過敏4.可水解為鏈霉雙糖胺和鏈霉胍，弱堿性條件下鏈霉糖可重排為麥芽酚硫酸鏈霉素

Streptomycinsulfate氧化還原堿性水解水解堿性堿性第三十三頁，共47頁。硫酸鏈霉素

Streptomycinsulfate作用機制：與原核生物核糖體小亞基結(jié)合，影響細菌蛋白質(zhì)合成毒副作用：所有氨基糖苷類藥物的共有缺陷——顯著損害第八對腦神經(jīng)，耳毒性；腎毒性易產(chǎn)生耐藥性第三十四頁，共47頁。大環(huán)內(nèi)酰胺類（利福霉素類）R1R2RifamycinsB-OCH2COOH-HRifamycinsSV-OH-HRifampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH124356789101112131415212325結(jié)構(gòu)特征：27元大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)存在爽鍵馬蹬結(jié)構(gòu)萘酚結(jié)構(gòu)性質(zhì)：1,4萘酚易氧化內(nèi)酰胺水解開環(huán)25位酯水解活性下降21，23位羥基乙酰化活性下降3位取代改善活性第三十五頁，共47頁。利福平

Rifampin活性降低至1／10有抗菌活性，酶誘導劑都是紅色的第三十六頁，共47頁。4.5.2合成類抗結(jié)核藥物Thioacetazone,氨硫脲,P90下一磺胺的衍生結(jié)構(gòu)，肝毒性大Thiosemicarbazone,異煙醛縮氨硫脲,P90下二把氨基“縮進”芳環(huán)，試圖降低毒性Isoniazid，異煙肼（雷米封）P90中二合成Thiosemicarbazone的中間體，發(fā)現(xiàn)活性很好從合成中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物4.5.2.1異煙肼第三十七頁，共47頁。4.5.2.1異煙肼?；种U菌酶系統(tǒng)N-乙酰異煙肼，失活中樞毒性作用機制代謝＊N-乙?；D(zhuǎn)移酶水平會影響其活性＊民族、個體差異肝毒性乙酰化是典型的II相轉(zhuǎn)化反應第三十八頁，共47頁。藥物在體內(nèi)的代謝藥物在體內(nèi)的代謝可以分為I相代謝和II相代謝I相轉(zhuǎn)化引入官能團，包括氧化、還原、水解、羥基化II相轉(zhuǎn)化結(jié)合反應，將藥物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙?；Y(jié)合，消除活性，排出體外代謝過程是發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物的重要線索第三十九頁，共47頁。4.5.2.1異煙肼雜環(huán)N堿性酰肼基團與金屬絡合——影響穩(wěn)定性水解釋放游離肼——中樞毒性避免接觸金屬，避光食物影響其吸收Isoniazid，異煙脛P90中二第四十頁，共47頁。4.5.2.1乙胺丁醇手性藥物，兩個手性中心，三種旋光異構(gòu)體右旋體的活性是左旋體的100倍作用機制是干擾分支桿菌細胞壁合成Ethambutol乙胺丁醇P94下第四十一頁，共47頁。4.6抗真菌藥真菌感染（真菌?。赫婢鷮θ祟惛腥緦е碌募膊≌婢腥痉譃闇\表感染：外用藥、酸深部感染：抗真菌藥抗真菌感染的機制影響麥角甾醇進而影響細胞膜通透性，造成胞內(nèi)物質(zhì)外流第四十二頁，共47頁?？拐婢幍姆诸愔苯幼饔门c真菌膜上的麥角甾醇的多烯類藥物通過抑制CYP450而抑制麥角甾醇合成的唑類通過抑制鯊烯環(huán)氧化酶而抑制麥角甾醇合成的烯丙胺類其它羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角甾醇第四十三頁，共47頁。唑類抗真菌藥Clotrimazole克霉唑P98上一1970年代，第一個