第十藥物制劑的穩(wěn)定性

第十藥物制劑的穩(wěn)定性第一頁，共53頁。第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素，增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施，預(yù)測藥物制劑有效期的方法等。

藥物制劑要求：安全、有效、穩(wěn)定。2第二頁，共53頁。第一節(jié)概述藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的?，F(xiàn)在藥物制劑已基本上實現(xiàn)機(jī)械化大生產(chǎn)，若產(chǎn)品因不穩(wěn)定而變質(zhì)，則在經(jīng)濟(jì)上可造成巨大損失。因此，藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn)中的一個重要問題。3第三頁，共53頁。第一節(jié)概述隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問題甚為突出。注射劑的穩(wěn)定性，更有意義。若將變質(zhì)的注射液注入人體，則非常危險。藥物產(chǎn)品在不斷更新，一個新的產(chǎn)品，從原料合成、劑型設(shè)計到制劑研制，穩(wěn)定性研究是其中最基本的內(nèi)容。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。4第四頁，共53頁。第一節(jié)概述藥物制劑的穩(wěn)定性除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：化學(xué)穩(wěn)定性制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價不變；物理穩(wěn)定性外觀、溶解、混懸、乳化等均無物理性質(zhì)變化；微生物穩(wěn)定性保持無菌或微生物檢查不超標(biāo)；治療穩(wěn)定性療效無變化；毒性穩(wěn)定性毒性不增大.目前尚缺乏評價方法5第五頁，共53頁。二、化學(xué)動力學(xué)原理化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。6第六頁，共53頁。藥物降解公式:

K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù)t:反應(yīng)時間n可以等于0，1，2……稱為零級、一級、二級……反應(yīng)7第七頁，共53頁。三、化學(xué)降解主要途徑（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它異構(gòu)化，聚合，脫羧8第八頁，共53頁。（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解9第九頁，共53頁。（一）水解反應(yīng)酰胺類（包括內(nèi)酰胺）氯霉素、青霉素類、頭抱菌素類

（不穩(wěn)定的內(nèi)酰胺環(huán)）10第十頁，共53頁。（二）氧化反應(yīng)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）光、氧、金屬離子的影響

11第十一頁，共53頁。（二）氧化反應(yīng)（一）酚類藥物這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。左旋多巴氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，擬定處方時應(yīng)采取防止氧化的措施。腎上腺素的氧化與左旋多巴類似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（二）烯醇類藥物維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。12第十二頁，共53頁。（二）氧化反應(yīng)（三）其它類藥物芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。13第十三頁，共53頁。三、其它反應(yīng)

（一）異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)和幾何異構(gòu)(geometricisomerization)二種。通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。14第十四頁，共53頁。三、其它反應(yīng)

（三）脫羧

對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。15第十五頁，共53頁。

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。16第十六頁，共53頁。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。17第十七頁，共53頁。酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計量吸氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。18第十八頁，共53頁。第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素和穩(wěn)定化方法影響因素處方因素環(huán)境影響pH值溶劑離子輔料溫度光線空氣濕度藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響19第十九頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素pH值許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。溶液劑受pH值的影響>半固體、固體制劑。20第二十頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素21第二十一頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素溶劑溶劑對制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無普通規(guī)律。大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生成降解產(chǎn)物的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。英國藥典：90%丙二醇+10%水溶解。22第二十二頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素離子及離子強(qiáng)度離子對藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)：如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液）若用生理鹽水稀釋，則：鹽酸小檗堿＋Na＋→小檗堿↓＋NaCl此時，采用葡萄糖注射液來稀釋較為妥當(dāng)。23第二十三頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素輔料鈣鹽、鎂鹽對乙酰水楊酸的影響硬脂酸鈣（鎂）+乙酰水楊酸→乙酰水楊酸鈣（鎂）→pH→乙酰水楊酸分解聚乙二醇加速乙酰水楊酸分解24第二十四頁，共53頁。第二節(jié)影響穩(wěn)定性的因素輔料處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。潤滑劑pH值產(chǎn)生水楊酸量mg/h硬脂酸2.620.133滑石粉2.710.133硬脂酸鈣3.750.986硬脂酸鎂4.141.314潤滑劑對阿司匹林水解的影響（30℃）25第二十五頁，共53頁。二、外界因素（環(huán)境）（一）溫度

溫度，反應(yīng)速度

T=10℃，反應(yīng)速度加快2--4倍

Arrhenius公式：K=Ae–E/RT

K：反應(yīng)速度常數(shù)，A：頻率因子，E：活化能，R：氣體常數(shù)T：絕對溫度26第二十六頁，共53頁。（一）溫度溫度VantHoff規(guī)則：溫度每升高10℃，反應(yīng)速度增加2～4倍。Arrhenius定量關(guān)系：藥物制劑在溶解、干燥、滅菌等生產(chǎn)過程中都需要受熱，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響。27第二十七頁，共53頁。（二）光線波長越短，能量越大，紫外線

藥物（光敏物質(zhì)）光氧化（光化降解）

2％的降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，5％的硝普鈉葡萄糖注射液，陽光下10分鐘分解13.5％，室內(nèi)光線下，半衰期為4小時。

28第二十八頁，共53頁。（三）空氣（氧氣）溶液中、容器中（氧化藥物）

（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），

惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（CO2、N2），

抽真空。29第二十九頁，共53頁。（三）空氣（2）加入抗氧劑

（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等注意適用條件30第三十頁，共53頁。（三）空氣（2）加入抗氧劑抗氧劑的協(xié)同劑：顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，枸櫞酸、酒石酸等。31第三十一頁，共53頁。（四）濕度與水分固體藥物對水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ鈉鹽、氨芐青霉素等。臨界相對濕度（CRH）水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。32第三十二頁，共53頁。（五）金屬離子

催化氧化反應(yīng)速度；Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過程、原輔中帶入，加螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等33第三十三頁，共53頁。（六）包裝材料隔絕熱、光、水、氧，不與藥物反應(yīng)，（1）玻璃，棕色玻璃（2）塑料：透濕、透氣、吸著性（3）金屬（4）橡膠----塞子、墊圈等“裝樣試驗”，

34第三十四頁，共53頁。直接接觸藥物的包裝材料、容器要求作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批準(zhǔn)，如《藥包材注冊證書》。要求：1.無毒，不與藥物發(fā)生作用；2.無臭、無味，不使制劑的氣味發(fā)生改變；3.組分不得脫落或遷移到藥品中；4.對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。（六）包裝材料35第三十五頁，共53頁。第三節(jié)增加藥物制劑穩(wěn)定性辦法一、防止藥物制劑水解的辦法（一）調(diào)節(jié)pH制成藥物在某pH范圍內(nèi)，水解最慢或保持穩(wěn)定，稱為穩(wěn)定pH

加入pH調(diào)節(jié)劑pH調(diào)節(jié)劑：穩(wěn)定性、溶解度、藥效

鹽酸或氫氧化鈉；與藥物性質(zhì)相似的酸或堿：氨茶堿---乙二胺；馬來酸麥角新堿---馬來酸緩沖對—注意廣義酸堿催化36第三十六頁，共53頁。一、防止藥物制劑水解的辦法

（二）控制溫度制定合理的工藝條件，控制加熱溶解、滅菌、干燥、濃縮等操作時的溫度和時間（三）改變?nèi)軇┗蚩刂扑謱τ谝姿獾乃幬镏瞥梢后w制劑時，可部分或全部選用非水溶劑等37第三十七頁，共53頁。二、防止藥物制劑氧化的方法（一）減少與空氣的接觸對于容易氧化的藥物，除去氧或減少與空氣中的氧接觸的機(jī)會是根本措施（二）避光（三）調(diào)節(jié)pH（四）添加氧化劑和金屬絡(luò)合劑38第三十八頁，共53頁。三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝制成固體制劑(青霉素----粉針)制成微囊或包合物(維生素A----微囊；薄荷油----包合物)直接壓片或包衣39第三十九頁，共53頁。三、藥物制劑穩(wěn)定性的其它方法制成難溶性鹽青霉素G鉀鹽--普魯卡因青霉素G(1:250)改善包裝

40第四十頁，共53頁。第四節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性試驗《中國藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，申報新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。41第四十一頁，共53頁。藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法留樣觀察法加速實驗法溫度加速試驗濕度加速試驗光加速試驗42第四十二頁，共53頁。藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）℃、相對濕度（6010）%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，考察388頁項目。6個月的數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實際問題，但時間長，不易及時糾正43第四十三頁，共53頁。二、加速試驗（一）溫度加速試驗

（1）預(yù)試驗供試品開口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目，同時考察風(fēng)化失重情況。

（2）正式試驗44第四十四頁，共53頁。（一）溫度加速試驗（2）正式試驗

a常規(guī)試驗（固體制劑）

恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，

3個月資料用于新藥申報臨床試驗，6個月資料用于申報生產(chǎn)。

b

經(jīng)典恒溫法（液體制劑）45第四十五頁，共53頁。（二）濕度加速實驗恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75%、90%時間：10天檢查：第5、10天檢查

P388項目+吸濕量46第四十六頁，共53頁。（三）光加速實驗供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500500）lux條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁項目，和外