第三講-心律失常電生理基礎(chǔ)、發(fā)生機制及藥物作用

第三講-心律失常電生理基礎(chǔ)、發(fā)生機制及藥物作用第一頁，共53頁。第二頁，共53頁。第三頁，共53頁。電生理基礎(chǔ)心肌細胞在靜息狀態(tài)時,細胞膜外為正電位,膜內(nèi)為負電位,所形成的膜內(nèi)外電位差稱為靜息膜電位。維持靜息膜電位穩(wěn)定依靠電壓依從性的鉀外向電流、鈉離子內(nèi)向轉(zhuǎn)運及鈉-鉀泵的主動運轉(zhuǎn)。心肌細胞在周期性的除極、復(fù)極過程中,膜電位產(chǎn)生系列變化,形成動作電位。造成心律失常的基礎(chǔ)是心肌細胞膜離子電流異常。第四頁，共53頁。第五頁，共53頁。心肌細胞動作電位心臟的正常功能需要不同部位的心肌細胞協(xié)調(diào)有序收縮。通常心房內(nèi)的心肌細胞收縮是由心房上部至下部,而心室的心肌細胞收縮是由心尖至心底部。0相:快速除極期由于鈉通道激活開放,細胞外鈉離子快速進入細胞內(nèi),形成快鈉內(nèi)向電流(INa),使細胞內(nèi)電位快速升高,從靜息時-90mV升至+40mV。0相電位的幅度和上升速度取決于鈉通道開放數(shù)量,細胞膜內(nèi)外鈉離子濃度差和跨膜電位大小。第六頁，共53頁。1相:早期復(fù)極期在細胞除極過程中，膜電位的升高激活鈣通道和瞬時外向鉀離子流(Ito)，鈉通道的失活,INa減少,鈉離子快速內(nèi)流停止,短暫的鉀離子外流和氯離子內(nèi)流使得膜電位下降,隨之進入2相平臺期。2相:平臺期是動作電位最長的時期,當(dāng)膜電位達到-55mV時,激活L型鈣離子通道,產(chǎn)生鈣離子內(nèi)流,維持膜電位在相對平衡的水平。L型鈣離子流、鈉離子流晚期成分是復(fù)極化離子流的主要成分。另外，至少有4種亞型的鉀離子流在平臺期發(fā)揮作用。第七頁，共53頁。3相:終末復(fù)極化的快速期隨著慢鈣通道的失活,鈣離子內(nèi)流停止。鉀離子外流增多,膜電位快速減低,完成快速復(fù)極過程。此期,除外向離子流外,內(nèi)向整流鉀離子流(IK1)也對復(fù)極起到一定的作用。4相:靜息期或舒張期通過ATP酶鈉-鉀泵將鈉離子排出細胞外；同時攝取鉀離子進入細胞內(nèi)，通過鈉-鈣交換,將細胞內(nèi)鈣離子排出細胞外，最終使細胞在除極復(fù)極過程中的離子變化恢復(fù)。無自律性心肌細胞，4相膜電位穩(wěn)定不變。自律性心肌細胞，由于存在緩慢的鈣離子內(nèi)流，4相膜電位呈緩慢上升，達到閾電位后產(chǎn)生下一次除極。第八頁，共53頁。心肌細胞動作電位的膜離子流1.內(nèi)向離子流（1）INa:快速Na+流。存在于快反應(yīng)細胞,是引起快反應(yīng)細胞0期除極的內(nèi)向電流(稱第一內(nèi)向電流)的離子基礎(chǔ)。鈉通道由1個大的α亞基和2個輔佐的β亞基構(gòu)成，離子通透性和門控部位位于β亞基。α亞基又由4個同源的結(jié)構(gòu)域組成，分別為DⅠ~DⅣ，每個結(jié)構(gòu)域包括6個跨膜段,第4跨膜段(S4)有1個帶正電的氨基酸，對跨膜電位起到電壓感受器作用，第5和第6跨膜段之間的細胞外環(huán)陷入細胞，形成離子通道的孔區(qū),稱P環(huán)。第九頁，共53頁。第十頁，共53頁。P環(huán)由10個氨基酸序列組成，如氨基酸序列出現(xiàn)突變則引起INa改變，細胞除極異常，如LQTS3型(LQT3)。鈉通道除對鈉離子通透外，也對其他陽性金屬離子通透,如鉀、銫等，但對鈉通透性與其他離子的比例是25:1，以鈉離子為主。第十一頁，共53頁。(2)Isi：緩慢內(nèi)向電流，也稱第二內(nèi)向電流。過去認為其是一種由慢通道控制的緩慢Ca2+流，故標(biāo)志為ICa，其功能是構(gòu)成快反應(yīng)細胞的平臺期和慢反應(yīng)細胞的除極期。目前認為，第二內(nèi)向電流并不是單一的Ca2+流，而是由特性各異的3個組分構(gòu)成：第一組分稱ICa·f,第二、三組分別稱Is1.2和ICa·s。第十二頁，共53頁。①ICa·f是一種快速Ca2+流，其通道激活和失活的速度遠較已往所認為的要快得多。它融合于快反應(yīng)細胞Na+內(nèi)流的最后部分，共同形成動作電位升支上段，而對平臺期的作用很小。它是慢反應(yīng)細胞除極的離子基礎(chǔ)。②ICa·s是一種較ICa·f微弱而緩慢的Ca2+流，主要作用是維持快反應(yīng)細胞平臺期。③Is1.2是第二內(nèi)向電流第二組分，其離子性質(zhì)不甚清楚，可能是Na+-Ca2+交換的生電電流,故也稱為INa·Ca，在平臺期起作用；慢反應(yīng)自律細胞4期自動除極晚期也有其作用。第十三頁，共53頁。心臟表達2種鈣通道,分別稱為L型和T型。兩種通道均對鈣有選擇性通透，但它們并不是相同基因的產(chǎn)物。L型鈣通道激活的電壓低，呈電壓依賴性；T型鈣通道激活的膜電位較高，失活更快。鈣通道是由αIC、α2δ和β等多個亞基組成的復(fù)活體,目前對鈣通道研究結(jié)果尚不完全統(tǒng)一。(3)If：超極化激活的非特異性內(nèi)向離子流，主要由Na+攜帶，存在于自律細胞4期。If是決定普肯耶快反應(yīng)自律起搏活動的主要離子流，而在竇房結(jié)慢反應(yīng)自律細胞起搏活動中，其作用不如IK明顯。第十四頁，共53頁。2.外向離子流(1)IK1:內(nèi)向整流離子流，存在于快反應(yīng)細胞，是決定快反應(yīng)工作細胞靜息電位的離子流，并在復(fù)極2期和3期起復(fù)極作用。(2)IK:鉀延遲整流離子流。這種外向電流主要由K+攜帶，但也有Na+參加，故又稱Ix。在快反應(yīng)細胞復(fù)極3期起重要作用，故又稱為復(fù)極電流，因而也決定著普肯耶細胞的最大復(fù)極電位；Ix也存在于慢反應(yīng)自律細胞，促使膜復(fù)極，4期內(nèi)呈進行性衰減，是形成4期除極的主要離子基礎(chǔ)。心肌中IK至少分為3種，分別為超快(Iur)、快速(IKr)和緩慢型(IKs)。第十五頁，共53頁。(3)Ito:瞬間外向電子流，是快反應(yīng)細胞1期復(fù)極的離子流，離子成分主要為K+，也有Na+參與。電壓依賴通道和內(nèi)向整流通道的分子結(jié)構(gòu)不同，前者與鈉通道的4個結(jié)構(gòu)域之一相同，α亞單位有6個跨膜段組成，分別命名為S1~S6；S4每3個氨基酸帶一個電荷，5~7個電荷規(guī)則排列，組成門控電壓感受器。激活時S4向外移動使通道開放，S5和S6之間形成孔區(qū)或P環(huán)。內(nèi)向整流鉀通道的結(jié)構(gòu)在離子通道中最簡單，它們有4個亞基，每1個亞基包含2個跨膜段和1個插入的P環(huán)。基因突變造成的鉀離子通道的結(jié)構(gòu)或功能異常與LQTS等分子遺傳病有關(guān)。第十六頁，共53頁。(4)氯通道:氯離子流也屬外向離子流。至今心臟中已發(fā)現(xiàn)3種氯通道:cAMP依賴性離子流、鈣激活的離子流和腫脹誘導(dǎo)的離子流。第十七頁，共53頁。

化學(xué)門控離子通道的作用并不在于產(chǎn)生和維持正常跨膜電位，但對于心肌細胞活動的調(diào)節(jié)及異常電活動的電產(chǎn)生有重要意義。(1)乙酰膽堿控制的K+通道(IK-ACh)：早年曾認為ACh激活的是IK1，近年發(fā)現(xiàn)是通過G蛋白激活開放另一種與在生物物理學(xué)特性和生理學(xué)特性上均不相同的K+通道。第十八頁，共53頁。(2)ATP依從性K+通道(IK-ATP)：ATP的作用并不是分解供能激活此通道，而是維持此通道在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)心肌細胞內(nèi)ATP降到臨界水平以下時,此種特殊的K+通道開放。大量K+外漏以致缺血心肌細胞局部高鉀而引起除極，誘發(fā)心律失常。硫脲類藥物可阻斷此通道。第十九頁，共53頁。(3)INa+-K+-Ca2+通道:是細胞內(nèi)Ca2+增高時激活的一種非特異性正離子通道，載流離子是Na+和K+，形成一過性內(nèi)向離子流(Iti)。Iti就是延遲后除極電位的離子基礎(chǔ)。洋地黃中毒、低鉀或低鈉、咖啡因、兒茶酚胺均可引起細胞內(nèi)Ca2+超負荷，誘發(fā)或加強Iti和延遲后除極電位。第二十頁，共53頁?？焖傩孕穆墒С５陌l(fā)病機制1988年的CAST臨床試驗對心梗后一年內(nèi)的患者,用抗心律失常作用最強的鈉通道阻斷劑氟卡胺及恩卡胺，病死率為4.5%，安慰劑組中的病死率1.2%，差別顯著。從而宣告：鈉通道阻斷劑對心室有病變者不宜使用。由于鈉通道阻斷劑(1a和1c類抗心律失常藥)使心室肌內(nèi)的沖動傳導(dǎo)減慢，造成快速性心律失常的折返機制,而導(dǎo)致病死。第二十一頁，共53頁。大型臨床試驗SWORD(口服D-索他洛爾患者生存試驗)的臨床研究結(jié)果顯示：口服D-索他洛爾組1372例,病死率為3.9%；而安慰劑組為1389例，死亡率2.0%，用藥組病死率又一次高于安慰劑組證明單純性類抗心律失常藥帶給人們的是失望，這種失望的心態(tài)與陰影，至今尚未散去。第二十二頁，共53頁。1.折返性機制心肌中存在缺血損害等疾病狀態(tài)，沖動傳導(dǎo)速度減慢“病變心臟復(fù)極過程不均一APD長短不一”，沖動遇到前方較長的不應(yīng)期心肌沖動回到原來的點構(gòu)成折返，折返性機制參與臨床常見的快速性心律失常。折返形成的基本條件為：①心臟某處或多處單向阻滯；②沖動在另一途徑傳導(dǎo)緩慢；③阻滯部位遠端心肌延遲激動；④阻滯部位近端心肌再激動。心臟內(nèi)不均勻的傳導(dǎo)抑制，使鄰近心肌的應(yīng)激性和不應(yīng)期極不一致時，局部心肌內(nèi)可形成電生理性能顯著不同的兩條傳導(dǎo)途徑。

藥物的靶點在于阻斷環(huán)形通路。臨床施行射頻消融術(shù),將心室內(nèi)壁點狀損毀,可有效地中止室性心動過速,提示折返機制的環(huán)形通路的存在。第二十三頁，共53頁。心律失常發(fā)生原理——單向阻滯與折返左上浦頃野纖維分支與心室肌間折返左下心室肌內(nèi)電生理性能分離形成局部折返右上房室結(jié)內(nèi)縱形電生理性能分離所致折返右下心肌束內(nèi)鄰近纖維電生理性能分離所致折返第二十四頁，共53頁。心律失常發(fā)生原理——可能為折返環(huán)部位第二十五頁，共53頁。2.非折返性機制心肌一次興奮后，經(jīng)歷動作電位的4個時相“如2相,鈣通道激活而鈣內(nèi)流(I)過大,或3相外向整流鉀離子流(IKr,IKs)減小,使APD延長”在3相出現(xiàn)內(nèi)向的去極化離子流,形成遲后去極(DADs),構(gòu)成快速性心動過速的非折返性機制。早期后除極（EAD）與延遲后除極（DAD）觸發(fā)導(dǎo)致沖動發(fā)生異常（觸發(fā)激動）第二十六頁，共53頁。2.非折返性機制病變心肌中存在復(fù)極長度不均一，離散度增大，復(fù)極化過程中出現(xiàn)內(nèi)向去極化離子流，它造成動作電位的延長，復(fù)極的延遲，致心律失常性強，而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Torsadesdepoints,TDP），可惡化至VF。第二十七頁，共53頁。心室壁的心外膜、中間肌層和心內(nèi)膜動作電位的特點明顯不同。分離左室游離壁內(nèi)、中、外三層心肌，以膠原酶按二步消化法分離兔心肌細胞。采用全細胞膜片鉗記錄AP和離子電流。(1)中層細胞(M細胞)上的動作電位時程明顯長于內(nèi)膜下心肌和外膜下心肌，且存在顯著的1相切跡和2相駝峰;(2)可見三層心肌細胞上多種電流存在顯著差異。中層細胞的I和Ito較內(nèi)、外膜下的大，I相反。第二十八頁，共53頁。Fig.Theactionpotentialofthecellsinthreelayersoftransmuralleftventricleinrabbit.Epi,epicardium;M,midmyocardium;Endo,endocardium.Numbersof1,2,3expresstheamplitudesofphases0,1and2oftheactionpotentialrespectively.第二十九頁，共53頁。

EpiMEndoCL:2000ms;amplitude,mVPhase0105±3118±2108±2Phase187±691±4#100±3Phase296±4105±2102±2RP(mV)-87±4-86±4-89±2APD20(ms)158±21191±22*#146±17APD50(ms)279±24348±28*#236±30APD90(ms)351±19478±21*#327±34*P<0.1vsEpi,#P<0.1vsEndoTable.Parametersoftheactionpotentialofcellsinthreelayersoftransmuralleftventricleinrabbit(mean±SD,n=10)第三十頁，共53頁。動作電位時程差異主要是由于跨心肌壁的Ito的密度差異造成，對心律失常發(fā)生及治療藥物的選擇有重要作用，如Ⅲ類抗心律失常藥物對M細胞的時程延長作用更明顯。延遲整流鉀離子流的緩慢成分(IKs)也存在跨心肌壁的分布不均勻，它在M細胞的密度最低，這種離子流差異可產(chǎn)生對神經(jīng)遞質(zhì)和藥物反應(yīng)的跨壁差異。動作電位形態(tài)和時程的差異還可產(chǎn)生2和3相明顯的跨壁電位差，與某些病理狀態(tài)下如長QT綜合征(LQTS)、Brugada綜合征時的心電圖改變有關(guān)。第三十一頁，共53頁。APD的長度取決于內(nèi)向與外向離子流的平衡可簡化為下式:內(nèi)向離子流上調(diào)(增大)，使APD延長。外向離子流下調(diào)(減少)，使APD延長，外向離子流上調(diào)(減少)，使APD縮短。APD=內(nèi)向離子流(I)外向離子流的總和(IKr+IKs+Ito)第三十二頁，共53頁。心律失常的分子遺傳學(xué)進展遺傳性心律失常主要包括兩大類：原發(fā)性心電疾病：為非器質(zhì)性心臟病以心律失常為主要特征的疾病,包括LQTS、Brugada綜合征、特發(fā)性室性顫動(IVF)、兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室性心動過速(CPVT)、孤立性房性顫動，可能還包括遺傳性心臟傳導(dǎo)阻滯、嬰兒猝死綜合征、SQTS等。致心律失常性心肌病大多數(shù)原發(fā)性心電疾病均是由于編碼各主要離子通道亞基的基因突變引起，因此這類疾病又統(tǒng)稱為“通道病”。第三十三頁，共53頁。1.LQTS主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的暈厥,甚至猝死。心電圖以QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速為特征。獲得性LQTS主要與電解質(zhì)紊亂（低血鉀低血鈣）、某些藥物應(yīng)用、心動過緩、心肌缺血等原因引起。遺傳性LQTS：即常染色體顯性遺傳的Romano-Ward綜合征(RWS)常染色體隱性遺傳的JervellandLange-Nielsen綜合征(JLNS)，除心電圖QT間期延長、心室顫動和暈厥、猝死外,可伴感覺性神經(jīng)性耳聾。遺傳性及部分獲得性LQTS與LQTS相關(guān)的基因突變有關(guān)。第三十四頁，共53頁。第三十五頁，共53頁。2.Brugada綜合征：是1992年新命名的疾病，以心臟結(jié)構(gòu)正常，心電圖V1~V3導(dǎo)聯(lián)呈ST段抬高，伴或不伴有右束支阻滯形態(tài)為特征?；颊呖梢蚴倚灶潉?或CPVT)反復(fù)發(fā)生，暈厥或猝死發(fā)作的綜合征。心臟Na+通道SCN5A基因突變引起Na+通道功能改變呈失活型(功能喪失)，使Na+通道密度減少，促進失活，INa內(nèi)流減少。第三十六頁，共53頁。3.特發(fā)性室性顫動(IVF)指在無明顯心臟結(jié)構(gòu)異常及誘因下反復(fù)發(fā)作的CPV和室性顫動，主要發(fā)生于成人，平均年齡36歲。IVF的發(fā)病機制尚不清楚，但已發(fā)現(xiàn)該病與SCN5A基因突變有關(guān)。Ia類抗心律失常藥物可預(yù)防室性心動過速復(fù)發(fā)，但植入型室內(nèi)除顫器是唯一有效的治療方法。第三十七頁，共53頁。4.兒茶酚胺介導(dǎo)的多形性室性心動過速(CPVT)也是一種惡性室性心律失常，指運動或兒茶酚胺誘發(fā)的兩種以上形態(tài)的室性心動過速，多呈雙向或多向。目前已證實改變與RyR2基因的錯義突變有關(guān)，突變結(jié)果使RyR2通道釋放的鈣離子減少，通過反饋機制，細胞通過Ca2+-ATP酶泵再攝取更多的Ca2+進入細胞漿，造成室速。第三十八頁，共53頁。5.SQT綜合征臨床表現(xiàn)與LQTS類似，但心電圖表現(xiàn)為QT縮短，成人QT間期<0.3s是短QT綜合征的主要特征。短QT綜合征可能與HERG基因的N588K突變有關(guān)，與引起LQT2突變機制相反，N588K基因突變導(dǎo)致IKr電流功能放大，引起復(fù)極相外向電流增加，QT縮短。KCNQ1基因上的V307L突變也可導(dǎo)致QT縮短。第三十九頁，共53頁?？剐穆墒СＫ幬镒饔玫陌悬c

－HERGK+通道1HERGK+通道結(jié)構(gòu)、門控機制及功能HERGK+通道亞基由1159個氨基酸組成，具有6個跨膜片段，S4為電壓感受器，S5與S6間可形成選擇性濾過的孔道。4個同源性HERG亞基組裝形成IKr通道的α亞基，能單獨構(gòu)成離子通道。目前對于IKr通道β亞基的分子鑒定尚有爭議。第四十頁，共53頁。IKr通道的動力學(xué)特點：①IKr通道的開放時間非常短暫,而關(guān)閉的時間則相對較長。IKr的失活主要是C-型失活(慢失活),是由通道胞外孔道口的構(gòu)象發(fā)生變化所造成的。而大多數(shù)電壓門控鉀通道的失活通過N-型失活(快失活)機制,即“球-鏈”模型機制,IKr通道的內(nèi)向整流特性與其C-型失活有關(guān)。②[K+]O增大時,外向K+流反而增加。胞外高K+條件下,IKr的單通道電導(dǎo)變得更大些,[K+]O升高對激活過程則幾乎無影響,但可調(diào)節(jié)失活過程,使失活的電壓依賴性向去極化方向偏移,失活減慢,因此外向K+流增加。第四十一頁，共53頁。IKr參與心肌細胞動作電位的復(fù)極化過程,對調(diào)節(jié)心肌細胞動作電位2相平臺期的終止及3相復(fù)極化具有重要意義。值得關(guān)注的是HERGK+通道還與細胞增殖、凋亡有關(guān),但這些作用是否與心肌細胞功能或心律失常有關(guān),目前尚不清楚。第四十二頁，共53頁。2HERGK+通道相關(guān)的心律失常遺傳性LQT綜合征HERG基因突變產(chǎn)生2型LQT綜合征。HERG基因缺失突變產(chǎn)生的異常亞基不能與正常亞基組裝成IKr通道,從而導(dǎo)致功能性IKr通道數(shù)量減少;HERG錯義突變產(chǎn)生的亞基與正常亞基組裝成IKr通道時,包含單個突變亞基即表現(xiàn)為喪失功能的變異通道表型(即顯性負作用機制),造成通道功能喪失;由于基因突變,通道蛋白表達的數(shù)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題,蛋白轉(zhuǎn)運定位障礙,合成的蛋白質(zhì)滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),表現(xiàn)為表達數(shù)量不足,細胞膜通道減少。第四十三頁，共53頁。獲得性LQT綜合征主要表現(xiàn)為復(fù)極過程和QT間期延長。這種復(fù)極異常易促發(fā)室性Tdp,導(dǎo)致暈厥和猝死。抑制HERGK+通道電流是產(chǎn)生獲得性LQT綜合征致心律失常的主要原因。第四十四頁，共53頁。遺傳性SQT(shortQT)綜合征

HERGK+通道的過度激活也可能導(dǎo)致心律失常。HERG基因功能增強性突變導(dǎo)致IKr增加,體表心電圖QT間期縮短,同樣易誘發(fā)心源性猝死。突變體HERG-N588K引發(fā)SQT綜合征在臨床主要表現(xiàn)為陣發(fā)性心房顫動和室性心律失常,但其心臟結(jié)構(gòu)正常。第四十五頁，共53頁。應(yīng)激介導(dǎo)的心律失常生理因素和情緒應(yīng)激反應(yīng)可誘發(fā)心律失常,尤其是遺傳性LQTS患者。運動和情緒的壓力激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、興奮心臟α和β受體,加重或誘發(fā)心律失常。α和β受體可以調(diào)節(jié)HERG通道,主要通過β受體-cAMP-PKA和α受體-DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,HERG通道相應(yīng)蛋白磷酸化,使通道激活曲線向去極化方向偏移,通道電流減少。α受體還可通過二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)的水解調(diào)節(jié)HERG通道電流。第四十六頁，共53頁。α受體還導(dǎo)致Ito和IK1抑制,α1A受體通過PKC途徑調(diào)控Ito,α1D受體通過Ca2+/鈣調(diào)素蛋白激酶II(CaMKII)調(diào)控IK1。因此,交感神經(jīng)通過興奮α和β受體導(dǎo)致心臟離子電流失衡,易誘發(fā)致命性心律失常。第四十七頁，共53頁。糖尿病介導(dǎo)的心律失常糖尿病患者存在明顯的QT間期延長,成為致死性心律失常的重要原因高血糖通過增加細胞內(nèi)活性氧,導(dǎo)致HERGK+通道電流抑制是QT間期延長的