【藥劑】11第十一章 新藥的臨床藥物代謝動力學評價-2015

第十一章新藥的臨床藥物代謝動力學評價哈醫(yī)大藥學院藥劑教研室1掌握：臨床藥物代謝動力學研究的目的；單次給藥藥動學研究的基本內容和方法。熟悉：健康志愿者體內藥動學研究主要包括哪幾項；多次給藥藥動學研究的基本內容和方法。了解：其他方面的藥動學研究。本節(jié)主要內容2第一節(jié)新藥臨床藥物代謝動力學研究的目的與內容闡明新藥在人體內的吸收、分布、代謝和排泄過程變化規(guī)律，它的研究成果成為臨床上制定用藥方案和個體化給藥的科學數(shù)據。一、新藥臨床藥動學研究的目的與意義3一、新藥臨床藥動學研究的目的與意義臨床試驗研究內容研究目的I期單次和多次給藥的藥物代謝動力學研究闡明藥物在人體中的吸收、分布、代謝和排泄動力學特征，為Ⅱ期臨床試驗的劑量和用藥間隔的設計提供依據進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究闡明飲食是否影響口服藥物吸收行為藥物代謝產物的藥代動力學研究活性（或毒性）代謝產物的藥代動力學特征，為藥物的安全性評價提供依據藥物-藥物的藥代動力學相互作用研究分析新藥與其他藥物間是否存在藥動學方面相互作用，其程度如何，在臨床用藥時如何回避這種相互作用及其注意事項。4一、新藥臨床藥動學研究的目的與意義臨床試驗研究內容研究目的II期III期目標適應癥患者的藥代動力學研究疾病狀態(tài)對藥物的藥代動力學產生的影響，明確其藥代動力學特點，以指導臨床合理用藥。藥物在肝或腎受損患者中的藥物代謝動力學藥物在肝腎受損患者中臨床藥動學的變化情況，確定肝腎受損患者是否需要調整用藥方案。藥物在老年或兒童患者中的藥物代謝動力學闡明老年或兒童患者的藥動學特征，為老人和兒童患者的合理用藥提供依據。遺傳因素對藥動學的影響藥物代謝是否存在代謝多態(tài)性、代謝的種族差異以及程度大小，以便臨床實施個體化藥物治療及不同種族患者臨床用藥方案的調整。5※（一）單次給藥的藥代動力學研究通常選擇健康受試者當藥物毒性過大，有可能對受試者身心造成損傷時，應該選用患有相應疾病的病人作受試者，并在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗時完成。如：細胞毒類抗腫瘤藥物、具有較大依賴性的鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥物等。二、健康志愿者體內藥代動力學研究1.受試者的選擇6（一）單次給藥的藥代動力學研究(1)健康狀況：全面體檢

不宜選擇：

①體檢和實驗室檢查指標超過正常值

②心血管、肝腎、消化道、精神病、藥物過敏史

③兒童，妊娠、哺乳期、經期婦女

④AIDS和HIV病毒感染者，藥物濫用者

⑤近三月獻血或被采血者

⑥嗜煙酒、近兩周服用任何藥物者遺傳多態(tài)型：已查明所研究對象的主要代謝酶具有遺傳多態(tài)性，應查明受試者該酶的基因型或表型1.受試者的選擇7（一）單次給藥的藥代動力學研究一般不應低于50kg；體重指數(shù)（BMI）=體重(kg)／身高2(m2)在19～24范圍內;同批受試者的體重應比較接近。1.受試者的選擇一般男女各半（特例：如某些性激素類藥物）(2)性別：(3)年齡和體重年齡：以18~45歲為宜，同批受試者不宜差異過大；體重：8（一）單次給藥的藥代動力學研究(4)倫理學要求：1.受試者的選擇試驗方案經倫理委員會批準；

受試者：熟知風險；

自愿參加；

簽訂知情同意書。9（一）單次給藥的藥代動力學研究選擇依據：根據耐受性試驗及推薦臨床應用的劑量；常設低、中、高三種劑量；高劑量必須小于或等于最大耐受劑量，但一般高于治療劑量；每個劑量組選擇8-12例受試者。2.對試驗藥物的要求（1）藥物質量：生產符合GMP要求；檢驗合格（2）藥物保管：專人保管，使用記錄3.試驗藥物劑量選擇10（一）單次給藥的藥代動力學研究200-240ml溫水服藥（1h后可飲水，2-4h統(tǒng)一清淡飲食）4.研究步驟試驗日前晚入臨床監(jiān)護室（統(tǒng)一清淡飲食，禁食10h）次日晨空腹采血樣/尿樣按方案采血樣/尿樣11吸收分布相：2-3點平衡相：至少3點消除相：至少6點（一）單次給藥的藥代動力學研究（1）禁服：茶、咖啡類、醇類飲料及影響吸收分布的食物、飲料；（2）保持一致性、均衡性；（3）時間：服藥后4h；（4）微生物法測抗菌藥物：禁服大蒜等5.飲水和進食6.采樣點的確定總計不少于11點3-5個t1/2或C血降低至Cmax的1/10-1/2012（一）單次給藥的藥代動力學研究Ka、Tmax、Cmax、AUCVdK、t1/2、MRT、CL排泄分數(shù)、CLR7.藥動學參數(shù)估算繪制各受試者藥-時曲線和平均藥-時曲線，用軟件分析處理，得藥動學參數(shù)，表征藥動學行為。常用藥動學軟件：WinNonlin、3P97、DAS等主要參數(shù)13吸收的速率和程度藥物分布從血中的消除經腎排泄（一）單次給藥的藥代動力學研究8.提供研究資料研究方法受試者觀察記錄表原始數(shù)據和結果藥動學計算公式藥動學參數(shù)對下期臨床試驗給藥方案的建議等14第三節(jié)藥物制劑人體生物利用度與生物等效性評價151.掌握生物利用度、絕對生物利用度、相對生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的計算方法。2.熟悉生物利用度的實驗設計。3.了解其余內容。本節(jié)要求16（一）概念生物利用度(bioavailability，BA)

速度：進入血循環(huán)的快慢，用達峰濃度和達峰時間來表示。

程度：進入血循環(huán)的多少(量)，一般是用血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）計算吸收的數(shù)量。

一、藥物制劑生物利用度與生物等效性評價的意義17是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進入全身循環(huán)的程度和速度。

（一）概念2.生物等效性(bioequivalence，BE)通常意義的BE研究是指用BA研究方法，以藥代動力學參數(shù)為終點指標，根據預先確定的等效標準和限度進行的比較研究。是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學意義。181.絕對生物利用度（absolutebioavailability）

吸收進入體內循環(huán)的藥量占總給藥劑量的分數(shù)（三）生物利用度的分類2.相對生物利用度（relativebioavailability）一種受試制劑與已知的參比制劑的吸收分數(shù)的比值。19

受試制劑的AUC與靜脈注射劑的AUC比值為絕對生物利用度。（三）生物利用度的分類

1.絕對生物利用度（absolutebioavailability）

20（三）生物利用度的分類2.相對生物利用度（relativebioavailability）

服用同一