適應(yīng)癥的變遷

適應(yīng)癥的變遷第1頁/共55頁心力衰竭慢性心力衰竭是心內(nèi)科治療學(xué)上的難題，是使患者喪失工作能力，具有較高患病率和死亡率的嚴(yán)重疾患心力衰竭的病死率與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)中、重度心力衰竭的5年病死率可達(dá)30-50%11Lancet,1999,353:2001-2007.第2頁/共55頁心力衰竭的流行病學(xué)全球心力衰竭患者人數(shù)高達(dá)2250萬，每年新增約200萬1-3美國大約有心力衰竭患者500萬，每年新增55萬1-3中國35-74歲人群中，心力衰竭患病率為0.9%，患病人數(shù)約400萬4。其中大約27萬人為CRT受益人群1Circulation.2005,112:1825-18522AmJMed.2001,110:6S-13S3EurJHeartFail,2001,22:623-6264中華心血管病雜志.2003，31：3-6第3頁/共55頁

1009080706050403020100Probabilityofsurvival,%男性(n=237)女性(n=230)TimeafterCHFdiagnosis,years02468101FraminghamHeartStudy(1948–1988)inAtlasofHeartDiseases.2AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2003Update.

心衰患者的生存曲線80%的男性和70%的女性在患心衰之后的8年內(nèi)死亡第4頁/共55頁心衰藥物進展和死亡率的關(guān)系100%75%50%25%ReductionofCHF19851990199520002005第5頁/共55頁CRT臨床試驗和適應(yīng)證發(fā)展歷程199019982002*美國ACC/AHA/NASPE(HRS)CRT植入指南DDD+短AV間期Hochleitner等改善心功能CRT/D(程控AV)MIRACLEMIRACLEICDI,II改善心功能CRT/D(程控AV/VV)COMPANION/CARE-HF降低死亡率III*IIb*IIa*2005I*十年第一階段第二階段第三階段6第6頁/共55頁早期CRT臨床試驗主要驗證：運動能力改善6分鐘步行距離生活質(zhì)量中期CRT臨床試驗主要驗證：死亡率住院率新近公布的CRT臨床試驗：NYHAI/II與傳統(tǒng)右室起搏比較CRT可降低死亡線、改善左室重構(gòu)如超聲指標(biāo)等第7頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2005年ACC/AHA/心衰指南更新

正式命名CRT2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第8頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第9頁/共55頁Hochleitner等人證實，DDD起搏縮短AV間期，提高心輸出量1對象：16例擴心病，III-IV級藥物無效方法：DDD起搏器+AV優(yōu)化結(jié)果：通過縮短AV間期使心輸出量增加38%意義：雙腔起搏加短AV間期可以改善心功能

另幾個觀察性的研究都證實，雙腔短AV起搏對于藥物難治性擴張性心衰有所改善2-4第10頁/共55頁當(dāng)時的學(xué)者對于為何雙腔起搏縮短AV間期可使擴張型心肌病患者受益的機制尚知之甚少。假說之一是，由于適時的順序起搏，減少二尖瓣反流、增加心輸出量及動脈壓缺乏大型臨床支持，缺乏長期數(shù)據(jù)，甚至沒有同類實驗重復(fù)結(jié)果第11頁/共55頁1998年，ACC/AHA/NASPE首次將藥物難治性心衰列入雙腔起搏適應(yīng)證（IIB類）標(biāo)志著心臟起搏治療心力衰竭時代的開始適應(yīng)證：IIB類第12頁/共55頁1998年ACC/AHA/NASPE指南適應(yīng)證：IIb（證據(jù)等級C）DDD

I度房室傳導(dǎo)阻滯PR>300ms左室功能障礙有癥狀的充血性心衰第13頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第14頁/共55頁對心衰機制的進一步認(rèn)識30%-50%充血性心衰患者存在心室內(nèi)傳導(dǎo)缺陷1,2，由此傳導(dǎo)缺陷進展導(dǎo)致心室收縮不協(xié)調(diào)造成心室血流動力學(xué)的損傷；并且此缺陷被證實是死亡率增加的一項獨立預(yù)測因子3右室起搏時左室激動延遲同樣導(dǎo)致明顯的左室收縮舒張不同步FosterAH、BlancJJ、LeclercqC等人的實驗初步證實，雙心室起搏對比右心室或AAI起搏可以提升心臟指數(shù)：降低全身血管阻力及肺動脈楔壓，增加收縮壓和V波振幅1.Lancet1994;344:493-8.

2.NEnglJMed1995;333:77-82.3.CurrOpinCardiol1999;14:1-3.第15頁/共55頁心臟再同步化治療心臟不同步房室不同步，P-R延長，左室充盈下降雙室不同步，QRS＞0.12s，雙室收縮不協(xié)調(diào)上述不同步，均可影響左室收縮功能心房-心室失協(xié)調(diào)LA:LV房室協(xié)調(diào)心室間失協(xié)調(diào):RV:LV電學(xué)上的再協(xié)調(diào)心室內(nèi)失協(xié)調(diào)LVS:LVL機械運動再協(xié)調(diào)IACB16第16頁/共55頁工程學(xué)的成就導(dǎo)線設(shè)計的進步，導(dǎo)線可以進入冠狀竇的分支經(jīng)脈起搏左心室，使得后續(xù)的臨床試驗成為可能這些試驗包括：PATH-CHFInSyncMUSTICMIRACLE

這些較大的前瞻性隨機試驗證實，雙心室起搏對于改善心功能的作用：對于NYHAIII-IV、EF降低及QRS變寬的患者，雙心室起搏可以縮短QRS時限、增加6分鐘步行距離、提高NYHA分級及QOL評分

同時，也驗證了之前由LeclercqC、StellbrinkC、SaxonLA等人發(fā)表的較小臨床試驗的結(jié)果第17頁/共55頁MIRACLE研究第一個雙盲、多中心、隨機對照、前瞻性研究1998–2002年入選標(biāo)準(zhǔn)：缺血性或非缺血性心肌病，心功能III-IV級，LVEF<0.35，LVEDD>55mm，QRS時限>130ms，6分鐘步行距離<450mm453例慢性心力衰竭患者隨機分為對照組（225例）和CRT組（228例）結(jié)果：與對照組相比，CRT組6分鐘步行距離增加（P=0.005），心功能好轉(zhuǎn)（P<0.001），生活質(zhì)量改善（P=0.001）；而且住院率和靜脈用藥率下降（P<0.05）結(jié)論：CRT對伴有室內(nèi)阻滯的中、重度心力衰竭患者的療效顯著第18頁/共55頁當(dāng)時的試驗存在的限制但是，并沒有實驗結(jié)果顯示雙心室起搏可以提高生存率所以，??第19頁/共55頁2002年ACC/AHA/NASPE指南適應(yīng)證：IIa（證據(jù)等級A）CRT-P藥物難治性缺血或非缺血性心衰心功能III~IVQRS波時限≥130ms左室舒張末徑≥55mmEF值≤35％適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)來自于MIRACLE研究！第20頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第21頁/共55頁薈萃分析–JAMA200351%CRT降低進行性心力衰竭死亡危險CONTAKCDInSyncICDMIRACLEMUSTIC總體23%CRT降低總死亡危險29%CRT降低心力衰竭住院危險JAMA2003，289：730-740第22頁/共55頁COMPANION研究結(jié)果與最佳藥物治療相比，CRTD可有效降低患者總死亡率01202403604806007208409601080100806040200天無終點事件患者比例%第23頁/共55頁CARE-HF研究結(jié)果與最佳藥物治療相比，CRT可有效降低患者死亡率未死亡患者比例%天36%P<0.002死亡危險第24頁/共55頁2005年ACC/AHA心衰指南適應(yīng)證：I（證據(jù)等級A）CRT-P/DEF值≤35％竇性心率NYHAIII-IV優(yōu)化藥物治療后仍心臟不同步，QRS>120ms無禁忌癥適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)來自于COMPANION及CARE-HF研究！第25頁/共55頁26CRT---I類適應(yīng)證進展同時滿足以下條件：缺血性或非缺血性充分抗心力衰竭藥物治療依舊NYHAIII/不必臥床的IV竇性心律EF≤35%LVEDD≥55mmQRS≥120ms伴有心臟運動不同步中華心律失常學(xué)雜志,200610(2):90-1022010，CRT工作組㈠Ⅰ類適應(yīng)證：同時滿足以下條件者可植入有/無ICD功能的CRT：

1.缺血性或非缺血性心肌病

2.充分抗心力衰竭藥物治療后，NYHA心功能分級仍在Ⅲ級或不必臥床的Ⅳ級

3.竇性心律

4.左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%5.QRS波時限≥120ms.

第26頁/共55頁指南局限性尚未有足夠數(shù)據(jù)給出對于:RBBB及室內(nèi)阻滯AF輕度傳導(dǎo)異常起搏器依賴輕度心衰等第27頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第28頁/共55頁當(dāng)時臨床爭議在AbrahamWTal1的臨床中，約2/3的CRT組患者表現(xiàn)出臨床反應(yīng)，對照組有1/3。目前仍難以預(yù)測和解釋臨床反應(yīng)的不一致?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)顯示，QRS>150ms的患者人群CRT臨床反應(yīng)率最高，但是超聲證實的心室內(nèi)不同步同樣可以存在于QRS<120ms的患者中。沒有大型臨床顯示對于QRS不延長的患者可以從CRT中獲益，即使通過超聲檢查不同步2

。1.NEnglJMed.2002;346:1845–53.2.NEnglJMed.2007;357:2461–71.第29頁/共55頁QRS時限與同步性的關(guān)系Bleeker,Molhoek,Baxetal.,JCE2004;15:544-549研究結(jié)論：在QRS寬度<120ms的患者中，僅有27%的患者存在LV不同步而QRS寬度>120ms的患者中,仍有約30%的患者LV不同步不顯著，這可能是CRT治療有30%療效不佳的原因30%第30頁/共55頁當(dāng)時臨床爭議之前的臨床幾乎入選竇性合并LBBB的患者。目前，有限的關(guān)于永久性房顫患者的前瞻性研究顯示，如果患者QRS時限延長，同樣可以從CRT中獲益，尤其對于房室結(jié)消融的患者及右心室起搏依賴的患者1、2

。目前沒有足夠的證據(jù)給出對于RBBB、其他傳導(dǎo)異常或由于長期RVA起搏引起QRS延長的患者的CRT建議。

第31頁/共55頁心衰患者房顫患病率與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)NYHAI級：5％NYHAII-IV級：20％NYHAIII-IV級：30％NYHAIV級：40％心力衰竭患者房顫患病率MaiselWH,etal.JAmCardiol2003;91;2D-8DBaldassroniS,etal.EurHeartJ2002;23:1692-169832第32頁/共55頁CRT：AFMusticOpsiteMilosmascotGuidelineIIa(Guidelines:2006CSPE;2007ESC;2008ACC/AHA/HRS)33第33頁/共55頁當(dāng)時臨床爭議再同步治療對于心功能I-II級心衰患者尚未被證實有效。目前正在進行的臨床希望觀察早期利用CRT介入預(yù)防心功能發(fā)展至III級，避免或逆轉(zhuǎn)心室傳導(dǎo)延遲而發(fā)生的心臟重構(gòu)。目前并不明確，當(dāng)不合并QRS延時的患者植入ICD時，是否應(yīng)當(dāng)考慮CRT，即使可以預(yù)期其需要頻繁的右室起搏。第34頁/共55頁2008ACC/AHA/HRS植入性器械指南中，對于CRT的推薦采用了同2005一致的臨床證據(jù)，卻增加了IIa及IIb共三條適應(yīng)證.第35頁/共55頁2008年ACC/AHA/HRSCIED指南適應(yīng)證：I（證據(jù)等級A）CRT-P/DEF值≤35％竇性心率NYHAIII-IV優(yōu)化藥物治療后仍心臟不同步，QRS≥120ms無禁忌證適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)來自于COMPANION及CARE-HF研究！第36頁/共55頁2008年ACC/AHA/HRSCIED指南適應(yīng)證：IIa（證據(jù)等級B）CRT-P/DEF值≤35％AFNYHAIII-IV優(yōu)化藥物治療后仍心臟不同步，QRS≥120ms適應(yīng)證：IIa（證據(jù)等級C）CRT-PEF值≤35％NYHAIII-IV優(yōu)化藥物治療心室起搏依賴適應(yīng)證：IIb（證據(jù)等級C）CRT-PEF值≤35％NYHAI-II優(yōu)化藥物治療植入ICD或起搏器，預(yù)期心室起搏依賴第37頁/共55頁38CRT---I類適應(yīng)證進展同時滿足以下條件：缺血性或非缺血性充分抗心力衰竭藥物治療依舊NYHAIII/不必臥床的IV竇性心律EF≤35%LVEDD≥55mmQRS≥120ms伴有心臟運動不同步中華心律失常學(xué)雜志,200610(2):90-1022010，CRT工作組㈠Ⅰ類適應(yīng)證：同時滿足以下條件者可植入有/無ICD功能的CRT：

1.缺血性或非缺血性心肌病

2.充分抗心力衰竭藥物治療后，NYHA心功能分級仍在Ⅲ級或不必臥床的Ⅳ級

3.竇性心律

4.左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%5.QRS波時限≥120ms.

第38頁/共55頁中國CRT指南--2010㈡Ⅱa類適應(yīng)證：1.慢性心房顫動患者，合乎Ⅰ類適應(yīng)證的其他條件，可行有/無ICD功能的CRT治療（部分患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融以保證有效奪獲雙心室）。2.左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，符合常規(guī)心臟起搏適應(yīng)證并預(yù)期心室起搏依賴的患者，NYHA心功能Ⅲ級及以上。3.左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，已植入心臟起搏器并心室起搏依賴者，心臟擴大及NYHA心功能Ⅲ級及以上。4.充分藥物治療后NYHA心功能分級Ⅱ級，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，QRS波時限≥120ms。㈢Ⅱb類適應(yīng)證1．最佳藥物治療基礎(chǔ)上左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%、NYHA心功能I或II級的心力衰竭患者，在植入永久起搏器或ICD時若預(yù)期需長期心室起搏可考慮植入CRT。39第39頁/共55頁CRT適應(yīng)證的發(fā)展歷程1998年IIB類

2002年IIa類2005年I類2008年I類

補充房顫及升級2010年ESC增補輕度心衰I類2002年雙心室起搏1998年短AVDDD起搏第40頁/共55頁REVERSE研究設(shè)計一級終點:心衰的臨床綜合反應(yīng)惡化%主要的二級終點:左室容量指數(shù)(LVESVi)主要入選標(biāo)準(zhǔn)NYHAClass:NYHAII或先前有癥狀的NYHAILVEF:≤40%QRSDuration:≥120msec研究中心:73centres:US(37);Canada(1);Europe(35)資助:Medtronic基線評估隨機2:1雙盲CRTOff(n=191)CRTOn(N=419)LindeC,etal.JAmCollCardiol.2008;52:1834-43.DaubertC,etal.JAmCollCardiol2009;54(20):1837-46.CRTOff(n=82)CRTOn(N=180)12Months24Months(Europe)41第41頁/共55頁REVERSE主要二級終點:

LVESVi平均變化12Months1P<0.000124Months2P<0.00011LindeC,etal.JAmCollCardiol.2008;52:1834-43.2DaubertC,etal.JAmCollCardiol2009;54(20):1837-46.42第42頁/共55頁NumberatRisk CRTOFF8279767039

CRTON1801761731687762%reductionwithCRTREVERSE24-months:第一個臨床研究顯示在NYHAII患者中降低第一次HF住院或死亡62%…43第43頁/共55頁MADITCRT研究設(shè)計一級終點:全因死亡,或非致命的心衰事件主要入選標(biāo)準(zhǔn)NYHAClass:任何病因的NYHAII;心梗后NYHAILVEF:≤30%QRSDuration:≥130msec研究中心:110centres:US(88);Europe(20);Canada(2)資助t:BostonScientific基線評估隨機3:2非盲ICDOnly(N=731)CRT-D(N=1089)平均隨訪29個月MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.44第44頁/共55頁MADIT-CRT顯示在NYANI/II患者中：

CRT-D減少34%的全因死亡或心衰事件風(fēng)險34%reductionwithCRTMADITCRT證實了REVERSE:CRT減少死亡或心衰事件45MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.第45頁/共55頁MADITCRT：

超聲LV容積和EF一年的平均變化P<0.001P<0.001P<0.001MossAJ,etal.NEnglJMed.2009;361(14):1329-38.46第46頁/共55頁Resynchronization–Defibrillationfor

AmbulatoryHeartFailureTrial

RAFTAnthonyS.L.Tang,M.D.,GeorgeA.Wells,Ph.D.,Ma