非甾體類藥物作用及特點

非甾體類藥物作用及特點第1頁/共34頁非甾體類藥物作用及特點

2第2頁/共34頁非甾體類抗炎藥第3頁/共34頁非甾體類抗炎藥與阿片類藥物鎮(zhèn)痛特點比較用于鎮(zhèn)痛非甾體類藥阿片類藥作用部位下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞中樞阿片受體適應癥牙痛、頭痛、關節(jié)痛等鈍痛創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛副作用胃腸道刺激耐受性和成癮性第4頁/共34頁生產(chǎn)量位于抗感染藥后居第二位全球每天有3500萬人使用NSAIDs使用NSAIDs的人群約20~25%出現(xiàn)副作用美國每年有20萬例由于NSAIDs引起并發(fā)癥，死亡率≥10%國際風濕病學聯(lián)盟亞太地區(qū)的報告指出,藥物不良反應的25%是由NSAIDs引起第5頁/共34頁非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)定義——

是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、止痛和解熱作用的藥物。第6頁/共34頁NSAIDs藥理作用機制存在于動物和人體中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)。最早發(fā)現(xiàn)存在于人的精液中，當時以為這一物質(zhì)是由前列腺釋放的，因而定名為前列腺素?，F(xiàn)已證明精液中的前列腺素主要來自精囊，除之全身許多組織細胞都能產(chǎn)生前列腺素。

前列腺素（prostaglandin，PG）第7頁/共34頁按結(jié)構(gòu)分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等類型。作用極為廣泛、復雜第8頁/共34頁前列腺素與疼痛和炎癥的關系第9頁/共34頁NSAIDs藥理作用機制

NSAIDs—COX理論的最初認識花生四烯酸代謝

細胞膜磷脂

↓磷酯酶A2

抑制甾體激素

花生四烯酸

↓環(huán)氧合酶(COX)

抑制

NSAID

前列腺素第10頁/共34頁(COX-1)：生理酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶(COX-2)：病理酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。.第11頁/共34頁第12頁/共34頁NSAIDS傳統(tǒng)NSAIDSCox2抑制劑分類Cox1特異性Cox非特異性Cox2傾向性第13頁/共34頁水楊酸類戴芬、英太青第14頁/共34頁第15頁/共34頁NSAIDs不良反應國內(nèi)43年文獻分析1960-2002年國內(nèi)醫(yī)學期刊文獻病例報道497篇參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物不良反應監(jiān)測中心評判不良反應的指導原則進行篩選不良反應大多在用藥3個月內(nèi)發(fā)生不良反應以胃腸道損害最多,占57.8%,其次為皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的不良反應不良反應預后大多較好,98.3%(2048/2083)的患者可痊愈或好轉(zhuǎn),只有少部分患者留有后遺癥或死亡第16頁/共34頁胃腸道不良反應胃腸道損害的主要癥狀消化不良上腹疼痛惡心食欲減退胃腸道損害的主要病理改變粘膜炎癥或糜爛（短期服用）－粘膜下出血潰瘍（長期服用）第17頁/共34頁據(jù)美國的一份醫(yī)學周刊報道

-NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約15%～30%-每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107000人

-其中死亡16000人亞太地區(qū)14個國家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向

-長期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損

-同時有24%的患者有明顯的潰瘍第18頁/共34頁服用NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道癥狀和粘膜病變的比例與未服用者比較胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的5-15倍1,2嚴重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險是未服用者的4倍3服用1種以上NSAIDs者上消化道出血的相對危險性比單用1種NSAIDs者大2倍

有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險性為無潰瘍史者的13.5倍第19頁/共34頁不同的NSAIDs對胃腸道的危險Henry等對12種NSAIDs綜合分析(metaanalysis)，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險性有很大的差別。在常規(guī)劑量下,對胃腸道相對危險性系數(shù)

布洛芬1.0

萘普生7.0

雙氯芬酸2.3吲哚美辛8.0

雙氯尼酸3.5吡羅昔康9.0

芬布芬3.5酮洛芬10.3

阿司匹林4.8托美汀11.0

舒林酸6.0阿扎丙宗11.7中國疼痛醫(yī)學雜志2006,12(4),241~243第20頁/共34頁NSAIDs對小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs對胃部的損傷要明顯大于對小腸的損傷傳統(tǒng)NSAIDs通常會引起小腸狹窄停藥后，引起的小腸損傷即消失小腸潰瘍較胃潰瘍更常見第21頁/共34頁減輕NSAIDs胃腸道損害的措施正確診斷、嚴格掌握NSAIDs的適應癥和禁忌癥需長期治療的，不宜使用復方制劑、宜選單一成分改進服藥方法與食物同時或餐后服用與水同時服用直位服用一旦發(fā)現(xiàn)NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時停藥第22頁/共34頁減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等預防潰瘍復發(fā)Hp(+)者應采取清除Hp的治療長期服用NSAIDs應采取預防性治療第23頁/共34頁加用胃黏膜保護劑以減少NSAIDs對胃腸道損害質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達95%H2受體拮抗劑雷尼替丁150mg,bid,其愈合率達53%米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護作用，能減少NSAIDs對十二指腸的損害使用米索前列醇和雙氯芬酸的復方制劑,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。第24頁/共34頁合理選用不良反應小的品種和劑型

布洛芬對上消化道的相對危險性比其他NSAID低50%,吡羅昔康比其他NSAID高50%。腸溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃腸副作用小對乙酰氨基酚對骨關節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效第25頁/共34頁選用特異性COX-2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來昔布選用選擇性（傾向性）COX-2抑制劑，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮選用一氧化氮釋放型NSAIDs選用非NSAIDs類止痛藥第26頁/共34頁NSAID的心血管不良反應高血壓充血性心力衰竭心肌梗死卒中第27頁/共34頁NSAIDs與充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭復發(fā)高度相關慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后,服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復發(fā)的危險增加10倍危險因素包括日劑量偏大和使用長半衰期的藥物第28頁/共34頁NSAIDs與心肌梗死和卒中小劑量阿司匹林能預防和處理急性冠脈綜合征和卒中選擇性COX-2抑制劑和心肌梗死危險性增加相關羅非昔布的胃腸道安全性研究(vioxxgastrointestinaloutcomesresearch,VIGOR）：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的心肌梗死發(fā)生率為0.4%,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為0.1%歷時3年的羅非昔布預防腺癌性息肉(APPROVe)研究：羅非昔布組患者18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險為安慰劑組的兩倍。第29頁/共34頁FDA發(fā)布NSAIDs安全性聲明

（2005年4月）要求生產(chǎn)COX-2抑制劑及需處方NSAID的企業(yè)修改說明書，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃腸道（GI）事件（潰瘍、出血、穿孔）的嚴重不良反應風險性；加用藥指導，提醒使用時應為最低有效劑量和短療程；生產(chǎn)非處方NSAID的企業(yè)也需闡明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風險，并提醒服用者遵照說明書上的用法、劑時和療程來使用；要求Bextra（伐地昔布）撤出市場。第30頁/共34頁非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容

【禁忌】

1.已知對本品過敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。

3.禁用于冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛的治療。

4.有應用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。

5.有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發(fā)潰瘍/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。第31頁/共34頁NSAIDs應用中國專家共識使用NSAIDs的高危因素：1.年齡大于65（男性）。2.原有易