MHC-主要組織相容性復合體-免疫學

MHC-主要組織相容性復合體-免疫學第一頁，共54頁。第二頁，共54頁。Lawsoftransplantation概述第三頁，共54頁。

組織相容性：組織器官移植的相容性組織相容性抗原系統(tǒng)：與組織相容性相關(guān)的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性抗原系統(tǒng)：能誘導較強的移植排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)。主要組織相容性基因復合體(majorhistocompati-bilitycomples,MHC）：編碼主要組織相容性抗原系統(tǒng)的基因復合體。概念第四頁，共54頁。

HLA復合體（humanleukocyteantigencomplex）——人的MHC，為編碼HLA的基因復合體。HLA或HLA分子（humanleukocyteantigen）——人類白細胞抗原,即人類組織相容性抗原

(由HLA復合體編碼的抗原分子)HLA復合體與HLA分子第五頁，共54頁。第一節(jié)HLA基因結(jié)構(gòu)及多態(tài)性HLA-Ⅲ區(qū)HLA-Ⅲ分子

（主要編碼血清補體成分、轉(zhuǎn)

錄因子、熱休克蛋白等）HLA編碼的抗原（產(chǎn)物）HLA-Ⅰ區(qū)

HLA-Ⅰ分子（抗原）HLA-Ⅱ區(qū)

HLAC-Ⅱ分子（抗原）HLA分區(qū)（3區(qū)）第六頁，共54頁。一、HLA基因結(jié)構(gòu)及多態(tài)性HLA復合體位于第6對染色體的短臂上，全長3600kb，共有224個基因座位ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFG

ClassII

ClassIII

ClassI第六對染色體第七頁，共54頁。經(jīng)典和非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因第八頁，共54頁。HLA-I

基因ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAE

F

G1、經(jīng)典HLA-Ⅰ基因座：HLA-A，HLA-B，HLA–C。編碼HLA-I類分子的α鏈，具有明顯的多態(tài)性。另一條β2微球蛋白編碼基因位于第15號染色體。2、非經(jīng)典HLA-Ⅰ基因座：HLA–E、F、G、H、K、L等。編碼產(chǎn)物參與病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多態(tài)性有限。第九頁，共54頁。HLA-II

基因RINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A

1、經(jīng)典HLA-II基因座：HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR2、非經(jīng)典HLA-II基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、LAM2、LMP7、TAP1、TAP2等9個，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼α和β鏈。LMP-2和LMP-7編碼的多肽鏈是蛋白酶體（proteasome）的組成部分，TAP-1和TAP-2編碼轉(zhuǎn)肽蛋白（transporterinantigenprocessing，TAP）。參與抗原的加工和呈遞。第十頁，共54頁。非經(jīng)典HLA-Ⅰ、Ⅱ類基因及Ⅲ類基因第十一頁，共54頁。（一）多態(tài)性(polymorphism)

多態(tài)性指一個群體中的不同個體，所表現(xiàn)的基因型的差異。是群體的概念。

一個基因座上有多個等位基因，對于某一個基因座，每一個體最多只能有兩個等位基因，分別來自父親和母親。HLA多態(tài)性是群體的概念，不同的個體所表現(xiàn)的基因型不同。二、HLA基因的遺傳特征第十二頁，共54頁。復等位基因（multipleallele）：在生物群體中，等位基因的成員可以在兩個以上，甚至多到幾十個。這樣，在同一基因座上的許多不同的等位基因就構(gòu)成了一組復等位基因，其作用相似，都影響同一器官或組織的形狀和性質(zhì)基本內(nèi)容。等位基因(alleli)：位于一對同源染色體的相同位置上，控制相對性狀的一對基因。在二倍體生物的個體中，每一基因座上只有兩個等位基因。第十三頁，共54頁。多基因性：由一組位置相鄰的基因座位組成個體水平概念

1556個基因密度最大：每15Kb就

有一個基因多態(tài)性：一個基因座位上存在多個等位基因群體概念極為豐富

HLA-B位點：965種

HLA-DRB1位點：760種多基因性和多態(tài)性第十四頁，共54頁。（二）連鎖不平衡和單體型

MHC基因連鎖不平衡:指群體中分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體的實際配對機率高于理論計算的配對機率。

由于MHC連鎖不平衡，MHC緊密連鎖的基因（特定組合的基因）是整段遺傳的。

單體型遺傳：單體型是指同一染色體上HLA復合體不同座位復等位基因的特定組合。某些單體型在群體中可呈現(xiàn)較高的頻率，更能顯示人種和地理族的特點。

第十五頁，共54頁。（三）共顯性表達

共顯性表達（co-dominant）——兩條染色體同一基因座的每一等位基因不論是雜合子還是純合子均為顯性基因，均能同等表達，兩者的編碼產(chǎn)物都可以在細胞表面檢測到。第十六頁，共54頁。MHC多態(tài)性的意義1.能夠適應(yīng)復雜多變的環(huán)境，有利于種群的生存和繁衍。MHC決定個體對疾病的易感性,在群體水平上有助于增強物種的適應(yīng)能力,推動生命的進化；2.有利于機體對免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控；3.MHC成為個體的終身遺傳標志；4.組織器官移植難以找到合適的供體。第十七頁，共54頁。一、HLA-I、II類分子（抗原）第二節(jié)HLA分子的結(jié)構(gòu)及功能結(jié)構(gòu)和分區(qū)分布主要生理功能312第十八頁，共54頁。MHC-IMHC-II肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位I和II類MHC分子均由一條α鏈和一條β鏈非共價結(jié)合而成。α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈是可溶性的β2微球蛋白（β2m，15號染色體編碼），II類分子的β鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。（一）HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)和分區(qū)第十九頁，共54頁?？乖Y(jié)合槽：與抗原肽結(jié)合的部位分區(qū)第二十頁，共54頁。HLA分子的功能單位1.抗原肽結(jié)合單位（多態(tài)區(qū)）：與抗原肽結(jié)合的部位，也就是被TCR識別的部位。2.Ig樣單位（非多態(tài)區(qū)）：與CD4分子或CD8分子結(jié)合的部位（MHC-Ⅰ-CD8，MHC-Ⅱ-CD4；Ⅰ-8，Ⅱ-4）。3.跨膜單位：由跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成。具有一定的信號轉(zhuǎn)導功能。第二十一頁，共54頁。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽與抗原肽結(jié)合并將抗原遞呈給TCR識別第二十二頁，共54頁。第二十三頁，共54頁。第二十四頁，共54頁。HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽組織分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α鏈β2m鏈α1+α2所有有核細胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽;與輔助受體CD8結(jié)合;(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α鏈β

鏈α1+β1APC和活化T細胞表面識別和提呈外源性抗原肽;與輔助受體CD4結(jié)合;(MHC限制)第二十五頁，共54頁。（二）HLA抗原的組織分布Ⅰ類抗原分布：

廣泛分布于體內(nèi)各種有核細胞表面（成熟紅細胞、神經(jīng)細胞、成熟的滋養(yǎng)層細胞不表達）。第二十六頁，共54頁。（二）HLA抗原的組織分布Ⅱ類抗原分布：

B細胞、單核/Mφ

、樹突狀細胞、并指狀細胞等抗原提呈細胞（APC）以及血管內(nèi)皮細胞、精細胞、活化T細胞表面。第二十七頁，共54頁。二、HLA分子與抗原肽的相互作用（一）抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)

錨定位:

HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。

錨定殘基:能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。第二十八頁，共54頁。NH2抗原肽凹槽鉚釘側(cè)鏈MHC-II分子C00H

抗原肽的共同基序(consensusmotif)即抗原肽共同的氨基酸序列------HLA分子識別抗原肽的分子基礎(chǔ)。第二十九頁，共54頁。MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較第三十頁，共54頁。

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽組成

α1、α2結(jié)構(gòu)域

α1、β1結(jié)構(gòu)域形狀

兩端呈封閉狀

兩端呈敞開狀接納氨基酸殘基數(shù)

較少（8～10個）

較多（13～17個）錨著位數(shù)

2個(P2,P9)

4個(p1,P4,P6,P9)

錨定程度較深

較淺MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較第三十一頁，共54頁。（二）抗原肽與MHC分子相互作用的特點1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性：

HLA分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對一的關(guān)系，特異性不高。2.個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個體對同一抗原的應(yīng)答在強度上出現(xiàn)差異，也即對疾病的易感性不同。第三十二頁，共54頁?？乖呐cMHC分子相互作用的特點3.包容性：一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。4.組成共同基序的X氨基酸的可變性一種MHC分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克隆不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序第三十三頁，共54頁。

抗原遞呈細胞（APC）獲取外源性抗原之后將外來抗原裂解為肽段?？乖呐cMHC-II分子結(jié)合，遞呈于細胞表面，供CD4+的T細胞通過其TCR和CD4分子識別。三、HLA分子的生物學功能（一）呈遞抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1、呈遞抗原肽供TCR識別Ⅱ-外，Ⅱ-4（1）外源性抗原遞呈途徑第三十四頁，共54頁。第三十五頁，共54頁。

細胞內(nèi)合成的蛋白質(zhì)抗原在胞漿內(nèi)被蛋白酶體裂解為小的肽段，通過TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與MHC-Iα和β2m結(jié)合被遞呈于細胞表面，供CD8+的T細胞通過其TCR和CD8分子識別。（2）內(nèi)源性抗原遞呈途徑

I-內(nèi)，I-8第三十六頁，共54頁?？乖庸は嚓P(guān)轉(zhuǎn)運體（伴隨蛋白）鈣聯(lián)素第三十七頁，共54頁。1、抗原肽-MHC-TCR三元體啟動免疫應(yīng)答（雙識別）（二）參與（調(diào)節(jié)）適應(yīng)性免疫應(yīng)答第三十八頁，共54頁。2、MHC是T細胞活化的協(xié)同刺激分子第三十九頁，共54頁。T細胞識別抗原時必須同時識別MHC分子，且再次反應(yīng)時所識別的MHC分子必須與初次識別時相同，T細胞的這一特性稱為MHC約束性（或限制性）。（1）Mφ-Th，Th-B之間的相互作用受MHC-Ⅱ類分子約束：

只能在具有相同MHC分子的細胞間進行。3、MHC限制性（MHCrestriction）第四十頁，共54頁。（2）TC-靶細胞相互作用受MHC-Ⅰ類分子約束：

TC細胞只能殺傷具有相同MHCⅠ類分子的靶細胞第四十一頁，共54頁。參與T細胞分化HLA參與T細胞分化過程的陽性選擇和陰性選擇,參與T細胞分化及自身耐受的建立。第四十二頁，共54頁。中樞性自身耐受的建立HLA分化免疫細胞帶自身抗原的

細胞T×T正常T細胞自身反應(yīng)性T細胞第四十三頁，共54頁。誘導同種移植免疫應(yīng)答HLA在同種移植免疫反應(yīng)中既是免疫原，又是靶抗原第四十四頁，共54頁。1、免疫應(yīng)答基因（Ir基因）、免疫抑制基因（Is基因）控制免疫應(yīng)答的強弱。

機制：與HLA分子的抗原呈遞功能密切相關(guān)。2、具有不同MHC-Ⅱ類等位基因的個體，對特定抗原的免疫應(yīng)答能力不同。二、HLA是疾病易感性個體差異的主要決定者三、HLA復合體參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性第四十五頁，共54頁。（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1、經(jīng)典的III類基因編碼補體成分，參與炎癥反應(yīng)和免疫學疾病的發(fā)生；2、非經(jīng)典I類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體。調(diào)節(jié)NK細胞和