藥物合成反應第五章重排反應

定義：受試劑或介質(zhì)的影響，同一有機分子內(nèi)的一個基團或原子從一個原子遷移到另一個原子上,使分子構(gòu)架發(fā)生改變而形成一個新的分子的反應稱為重排反應。

A:重排起點原子,B:重排終點原子,W:重排基團目前一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20231目前二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20232重排反應類型按反應機理分(按遷移終點原子電荷分)分類:離子型機理:(缺電子)親核重排

(富電子)親電重排自由基重排周環(huán)機理重排（σ-鍵遷移重排）目前三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20233按遷移起點原子和終點原子的種類分從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排-鍵遷移重排目前四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20234

第一節(jié)從碳原子到碳原子的重排目前五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20235Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排目前六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20236一、Wagner-Meerwein重排終點碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近的基團作1,2-遷移至該碳原子，同時形成更穩(wěn)定的起點碳正離子，后經(jīng)親核取代或質(zhì)子消除而生成新化合物的反應稱為Wagner-Meerwein重排。目前七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20237第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一一、Wangner-Meerwein重排

在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下生成的碳正離子中，烷基、芳基或氫從一個碳原子通過過渡態(tài)，遷移至相鄰帶正電荷碳原子的反應稱Wagner-Meerwein重排。醇或鹵代烴在酸催化下進行親核取代或消除反應時烯烴進行親電加成時發(fā)生的重排

發(fā)生的重排目前八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20238異冰片莰烯目前九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20239第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

一、Wangner-Meerwein重排

1形成C+形式

(a)鹵代烴Ag+AlCl3

(b)含-NH2,重氮化放氮

(c)-OH,加H+(-H2O)目前十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202310第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

2遷移基團遷移順序

遷移基團順序：芳基＞烷基（叔＞仲＞伯）＞氫最后一步可以是取代反應也可以是消除反應目前十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202311第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

苯的遷移速度為甲基的3000倍目前十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202312目前十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202313

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

反應實例

目前十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202314第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排一Wangner-Meerwein重排

目前十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202315目前十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202316目前十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202317二、Pinacol重排鄰二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應，稱為Pinacol重排反應。R=烴基、芳基或氫目前十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202318

第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排二

頻納醇重排（Pinacol）

二

Pinacol

鄰二醇（或鄰二官能團）重排成酮或醛

機理:目前十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202319

二、

頻哪醇（Pinacol）重排

1四取代乙二醇

(a)四個取代基相同,單一產(chǎn)物(b)對稱產(chǎn)物選擇性高芳基＞烷基目前二十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20232094%6%目前二十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202321(c)不對稱的鄰二乙醇重排的方向決定于:哪個羥基先離去？取決于羥基離去后,碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳目前二十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202322二

頻哪醇（Pinacol）重排

(C)

目前二十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20232372%28%目前二十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202324二

頻哪醇重排（Pinacol）

２三取代乙二醇

目前二十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202325

二

頻哪醇重排（Pinacol）

3羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇

目前二十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202326Trans-二醇目前二十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202327二

頻哪醇重排（Pinacol）

4Semipinacol重排

目前二十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202328堿性介質(zhì)仲醇選擇性目前二十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20232997%65-78%目前三十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202330Tiffeneau環(huán)擴大反應1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經(jīng)重排形成多一個碳的環(huán)烷酮的反應，稱為Tiffeneau環(huán)擴大反應。目前三十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202331環(huán)己酮環(huán)庚酮目前三十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202332

碳正離子1,2-遷移的立體化學遷移基團

相同位相，同面遷移保留構(gòu)型為主終點碳原子①遷移基團在離去基團離去之前發(fā)生遷移構(gòu)型反轉(zhuǎn)②遷移基團與離去基團鄰位交叉且碳正離子壽命很短構(gòu)型保留。目前三十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202333三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應。目前三十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202334三、二苯基乙二酮——二苯乙醇酸型重排

機理：目前三十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202335第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

特點：①堿（無機堿醇溶液），若有機堿（CH3ONa,t-BuOK)得酯

②酮的結(jié)構(gòu)目前三十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202336第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

目前三十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202337第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

三、二苯基乙二酮-二苯乙醇酸型重排

應用實例：

目前三十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202338目前三十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20233992~100%97%甾體縮環(huán)目前四十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202340第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorski(法沃斯基）重排α-鹵代酮在堿（NaOH，RONa，HNRR1）催化下脫去鹵素原子，重排為羧酸或其衍生物的反應稱Favorskii重排。根據(jù)所用堿的不同，可分別得到相應的羧酸、酯或酰胺。

α-基團遷移到鹵素位置目前四十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202341第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorskii重排

機理:

目前四十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202342四Favorski重排

目前四十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202343目前四十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202344第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

四Favorski重排

目前四十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202345目前四十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20234664%目前四十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202347應用制備碳上多烴基取代的羧酸衍生物合成有張力的脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物的縮環(huán)目前四十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202348第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

Wolff（沃爾夫）重排Arndt-Eistertα-重氮酮經(jīng)加熱、光解或在某些金屬等催化劑作用下脫去一分子氮氣后重排成烯酮的反應稱Wolff重排。其烯酮經(jīng)進一步反應，生成羧酸、酯、酰胺或酮。目前四十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20234975%49%目前五十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202350

五Wolff重排和Arndt-Eistert

阿恩特-埃斯特爾特（Arndt-Eistert）合成

Arndt-Eistert合成是將一個酸變成它的高一級同系物或轉(zhuǎn)變成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反應。該反應可應用于脂肪族酸和芳香族酸的制備。目前五十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202351反應包括下列三個步驟：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經(jīng)Wolff重排變?yōu)橄┩?，再轉(zhuǎn)變?yōu)轸人峄蜓苌?。目前五十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20235284~92%目前五十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20235384%目前五十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202354第一節(jié)

從碳原子到碳原子的重排

五Wolff重排Arndt-Eistert

抗HIV藥物Oxetanocin目前五十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202355第二節(jié)從碳原子到雜原子的重排

該重排反應是遷移基帶著一對電子從碳原子遷移到雜原子，如氮、氧、硫等原子上，其中以遷移到氮原子上者較為重要，在遷移的同時，氮原子上消除離去基團，形成新的C-N鍵。這類重排反應，可在分子結(jié)構(gòu)中引入氨基。目前五十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202356Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反應Baeyer-Villiger氧化重排目前五十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202357一、Beckmann重排醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應稱為Beckmann重排。目前五十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202358機理反式遷移目前五十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202359第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排1Beckmann重排

醛肟或酮肟在酸性催化劑作用下重排生成取代酰胺的反應

機理:目前六十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023601Beckmann重排

(1)催化劑:質(zhì)子酸H+,H2SO4,HCl,H3PO4非質(zhì)子酸PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3

用質(zhì)子酸(極性溶劑中）催化時存在異構(gòu)化問題目前六十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202361為避免異構(gòu)體化，可用Lewis,氯化劑或酰氯催化。如化合物（23）在Lewis酸(POCl3，PCl5，SOCl2，BF3)作用下，幾乎全部重排成(24)，但在質(zhì)子酸(H2SO4，HCl、PPA)作用下，部分重排成（25）。目前六十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023621Beckmann重排

(2)肟的結(jié)構(gòu)

脂環(huán)酮肟發(fā)生擴環(huán)反應生成內(nèi)酰胺芳香酮肟不易發(fā)生異構(gòu)化，得芳胺重排產(chǎn)物目前六十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202363應用將酮轉(zhuǎn)變?yōu)轷０反_定酮的結(jié)構(gòu)擴環(huán)成內(nèi)酰胺化合物制備仲胺目前六十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20236495%目前六十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202365

應用目前六十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202366目前六十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023672.Hofmann酰胺重排為胺類酰胺用溴(或氯)和堿處理轉(zhuǎn)變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺的反應稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應或稱為Hofmann降解反應。第二節(jié)由碳原子到雜原子的重排目前六十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202368第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

機理:目前六十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202369適用范圍：本重排的酰胺包括脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等的單酰胺，用以制備各類伯胺。目前七十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20237065~71%目前七十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202371芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時，可成新環(huán)72%目前七十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202372第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有手性，重排后，構(gòu)型不變目前七十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202373第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2

Hofmann重排

當酰胺基的α-碳上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時

目前七十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202374第二節(jié)

由碳原子到雜原子的重排

2Hofmann重排

二元酸的酰亞胺：

目前七十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023753.Curtius（庫爾悌斯）重排反應

?；B氮化物在惰性溶劑中加熱分解生成異氰酸酯

異氰酸酯水解則得到胺：

目前七十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202376機理烴基遷移與脫氮同時發(fā)生重排不影響遷移基的光學活性目前七十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023773.Curtius反應

實例

目前七十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202378應用引入氨基-COOH-NH276~81%目前七十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023794.Schmidt（施密特）反應

羧酸、醛或酮分別與等摩爾的疊氮酸(HN3)在強酸(硫酸、聚磷酸、三氯乙酸等)存在下發(fā)生分子內(nèi)重排分別得到胺、腈及酰胺：

其中以羧酸和疊氮酸作用直接得到胺的反應最為重要。羧酸可以是直鏈脂肪族的一元或二元羧酸、脂環(huán)酸、芳香酸等；與Hofmann重排、Curtius反應和相比，為一步反應，在制備長鏈脂肪胺和立體位阻大的芳胺時本反應胺的收率較高，缺點是反應劇烈。

目前八十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023804.Schmidt反應

反應機理本反應的機理與Hofmann重排和Curtius反應機理相似，也是形成異氰酸酯中間體

目前八十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023814.Schmidt反應

當R為手性碳原子時，重排后手性碳原子的構(gòu)型不變：

目前八十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023824.Schmidt反應

酮和HN3反應的結(jié)果是在R（或R’）和C=O間插入NH目前八十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202383

4.Schmidt反應

實例

目前八十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202384賴氨酸的制備：74%目前八十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202385Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作簡便收率較高目前八十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023865、Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯的反應稱為Baeyer-Villiger反應。目前八十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202387機理目前八十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202388酮在過氧酸或雙氧水的作用下,氧原子插入到羰基與遷移基團之間生成酯的反應.目前八十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202389在不對稱酮的重排反應中，哪個基團遷移呢？由于遷移基團仍然是由碳到缺電子氧的親核遷移，因此一般說，基團的親核性愈強，則遷移的趨勢愈大，重排基團遷移能力的次序為：叔烷基>仲烷基，苯基>伯烷基>甲基目前九十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202390遷移基團的構(gòu)型保持不變遷移基的遷移能力：叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基目前九十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20239180%81%目前九十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20239256%95%供電子環(huán)有利近雙鍵有利目前九十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202393常用的過氧酸有：CH3CO3H等后發(fā)現(xiàn)廉價、方便的H2O2/HoAc目前九十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/20239485~90%90~95%目前九十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202395目前九十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202396第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排在這類反應中，與雜原子（N，O，S等）相鄰的碳原子，由于受雜原子和周圍吸電子基（Z）的影響，其活潑氫原子在強堿作用下易形成碳負離子過渡態(tài)，然后雜原子上烴基通過分子內(nèi)（1，2-）遷移至該碳負離子上，從而改變了分子骨架，以下列通式表示：目前九十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202397從雜原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排目前九十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202398第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排

一、Stevens重排

季銨鹽（α-位有吸電子基）在堿催化條件下，重排生成叔胺的反應（連有活潑亞甲基的季銨鹽的重排）

機理：目前九十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202399一Stevens重排

目前一百頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023100一Stevens重排

目前一百零一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023101應用由季銨鹽制得烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物目前一百零二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023102(~100%)目前一百零三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202310385%目前一百零四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202310480%目前一百零五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023105二、Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排

苯甲基季銨鹽經(jīng)氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺的反應稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應。目前一百零六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023106機理90~95%目前一百零七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023107Stevens重排與Sommelet-Hauser重排共同點：季銨鹽負碳季銨內(nèi)翁鹽重排:B目前一百零八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023108目前一百零九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023109用途：制備鄰甲芳基化合物目前一百一十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/202311076%79%目前一百一十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023111第三節(jié)

從雜原子到碳原子的重排二Witting重排

醚類化合物在烴基鋰或氨基鈉等強堿的作用下醚分子中的一個烷基發(fā)生位移生成醇的反應

目前一百一十二頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023112二Witting重排

目前一百一十三頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023113第四節(jié)-鍵遷移重排鄰近共軛體系的一個原子或基團的σ鍵遷移至新的位置，同時共軛體系發(fā)生轉(zhuǎn)移，這種分子內(nèi)非催化的異構(gòu)化協(xié)同反應稱σ鍵遷移重排。

目前一百一十四頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023114σ遷移重排可用[i,j]予以分類，其中i，j分別代表反應中遷移起點和終點原子的編號。[i,j]-σ遷移重排舉例如下：目前一百一十五頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023115目前一百一十六頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023116[i,j]-σ遷移也包括i＞1的σ遷移反應，例如：目前一百一十七頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023117[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成目前一百一十八頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023118第四節(jié)

σ鍵遷移重排

σ鍵遷移反應叫σ重排反應。是指共軛體系：σ鍵從一端遷移到另一端

目前一百一十九頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023119第四節(jié)δ鍵遷移重排

一、Claisen重排烯丙基乙烯基醚生成羰基

目前一百二十頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023120一、Claisen重排

①烯丙醇+乙烯醚反應

目前一百二十一頁\總數(shù)一百四十頁\編于三點5/2/2023121一、Claisen重排

②烯丙醇與原甲酸酯羧酮（