心衰治療藥物進(jìn)展

福建醫(yī)科大學(xué)重組人腦利鈉肽（rhBNP）奈西立肽（Nesiritide）心活素（國產(chǎn)）

內(nèi)皮素受體阻滯劑

Tezosentan

血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦（Tolvaptan）鈣增敏劑左西孟旦（Levosimendan）腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren)中藥：3血液動(dòng)力學(xué)異常心臟的泵功能減退外周循環(huán)阻力增高和終末器官異常神經(jīng)體液機(jī)制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)-醛固酮系統(tǒng)激血管加壓素的激活心肌損害和心室重塑心衰的病理生理機(jī)制作用：利尿，減輕前負(fù)荷，減少血容量，減輕肺

淤血、減輕外周水腫原則：1.注意水電平衡

2.藥物相互作用

3.根據(jù)腎功能選擇用藥襻利尿劑：呋噻咪、拖拉噻咪、布美他尼噻嗪類利尿劑：雙氫克尿噻其他：螺內(nèi)酯等

血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦（Tolvaptan）CHF時(shí)AVP增加，引起低鈉血癥和低血容量。

EVEREST研究使用V2受體拮抗劑減輕了患者的水腫，改善了心衰的癥狀，遠(yuǎn)期療效待定腺苷A1受體拮抗劑腺苷減少腎皮質(zhì)血流和抗利尿效應(yīng)。CHF時(shí)腺苷水平升高，損害腎功能。此藥能對抗之硝普鈉：同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈硝酸酯類：主要擴(kuò)張小靜脈和肺小動(dòng)脈ACEI類：抑制RAS和SNS、擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈

rhBNP

后負(fù)荷

利尿醛固酮PCWP利鈉

前負(fù)荷

呼吸困難內(nèi)皮素Pharmacokinetics

ofNesiritide

IR-hBNP(nmol/L)05101520253035020406080100120140160180Time(min)IntravenousSubcutaneousClemensLE,etal.JPharmacolExpTher1998;287:67-71ZJ主要終點(diǎn)：與基線比較：給藥開始后3小時(shí)PCWP的變化和兩組受試者呼吸困難癥狀的變化。次要終點(diǎn)：

1、各時(shí)間點(diǎn)的PCWP和肺動(dòng)脈壓的變化（給藥開始后15、30分鐘和1、2、3、6、24小時(shí)）；

2、給藥開始后1和3小時(shí)測定心排血量和平均右房壓；

3、給藥開始后24小時(shí)對PCWP、呼吸困難和全身臨床狀況的作用；

4、安全性評價(jià)。ZJZJZJ多巴胺：興奮β1受體，增強(qiáng)心肌收縮力，增加CI收縮外周血管：興奮α受體，升高血壓擴(kuò)張腎動(dòng)脈，增加腎血流(小劑量)腎上腺素：興奮β1，增強(qiáng)心肌收縮力，增加CI收縮外周血管：興奮α受體，升高血壓擴(kuò)張骨骼肌小動(dòng)脈：小劑量時(shí)興奮β2受體，舒張壓降低NA：收縮外周血管,興奮α受體，升高血壓興奮β1受體，增強(qiáng)心肌收縮力,增加CI洋地黃：抑制心肌細(xì)胞膜鈉-鉀-ATP酶-細(xì)胞內(nèi)鈉升高-促進(jìn)鈉、鈣交換-細(xì)胞內(nèi)鈣升高-

產(chǎn)生正性肌力作用-改善心功能.

降低SNS和RAS的活性多巴酚丁胺：興奮α受體，刺激β受體則產(chǎn)生變時(shí)和變力的雙重作用，增加心率和心肌收縮力米力農(nóng)、安立農(nóng)：抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增加心肌收縮力

左西孟旦是鈣離子增敏劑類藥物中近年研究最為深入的一個(gè)代表藥物，其作用機(jī)制有以下三點(diǎn)：（1）鈣離子增敏作用（為主）（2）磷酸二酯酶抑制作用（3）血管擴(kuò)張作用–

鉀通道開放

特點(diǎn):增加心肌收縮力,不增加心肌耗氧,能夠改善心肌的舒張功能

新的正性肌力藥-左西孟坦ZJLIDO研究(Lancet,2002)：用于嚴(yán)重AHF/DCHF

，改善血液動(dòng)力學(xué)效果明顯優(yōu)于DOB，6月死亡率降低(p<0.01)RUSSLAN研究(EHJ,2002):用于AMI后AHF,比較安慰劑第14天/半年死亡率下降(p<0.01)圍術(shù)期低心排(IntAnesResJ,2007):用于CABG術(shù)前EF<30%者,比米力儂維持CO更好改善右心Sys/Dyd功能(IntJClic,2008):用于AHF有右心衰者,組織多譜勒/SPAP測量,改善右心功能新的正性肌力藥-左西孟坦ZJACEI/ARB倍他受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren)

內(nèi)皮素受體阻滯劑Tezosentan

能改善心衰的血液動(dòng)力學(xué),防止左室擴(kuò)張和肥厚,增加鈉排泄腎上腺髓質(zhì)素(Adrenomedullin，AM)

擴(kuò)張血管,利尿排鈉，促進(jìn)血管再生中性肽內(nèi)切酶（neutralendopeptidase,NEP）

17血管肽酶抑制劑(VPI）是一種可同時(shí)抑制ACE和NEP活性的新型藥物奧美曲拉(omapatrilat)口服長效制劑，治療心力衰竭療效不劣于ACEI，但是血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率增加腫瘤壞死因子抑制劑慢性心力衰竭患者血中炎性因子TNF-α等含量顯著升高，長期高水平TNF-α可通過激活中性髓鞘酶途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡重組人促紅細(xì)胞生成素（rh-EPO）18Infliximab（英夫利昔單抗）——人-鼠相嵌的Ig型單克隆抗體，與可溶性和非可溶性TNF-α結(jié)合，抑制其活性Etanercept（依那西普）——基因工程重組人可溶性TNF受體融合蛋白，與可溶性TNF-α分子結(jié)合，中和循環(huán)中TNF-α水平并抑制其功能至今，有關(guān)TNF-α拮抗劑治療心力衰竭的臨床試驗(yàn)，未顯示其臨床益處。中、大劑量TNF-α拮抗劑有增加心力衰竭患者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)缺血再灌注損傷能量代謝異常心室重構(gòu)無復(fù)流、慢血流心肌微循環(huán)障礙益氣活血CHENBo-jun，etal.ChinJIntegrMed.2010,15(3):233-235指南標(biāo)準(zhǔn)化治療方案取得很大進(jìn)步，但是心衰的預(yù)后仍無法滿足患者日益增長的健康需求。與單一成分的化學(xué)制劑相比，芪參益氣滴丸各種成分可以相互配伍協(xié)同發(fā)揮治療作用，因而具有“多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)”治療優(yōu)勢。心功能恢復(fù)延遲近期MACE事件住院時(shí)間和費(fèi)用心功能衰竭遠(yuǎn)期MACE事件史載祥.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志.2005，3（1）：2-5組方現(xiàn)代傳統(tǒng)黃芪保護(hù)心臟改善心肌能量代謝、利尿補(bǔ)氣固表利尿托毒丹參擴(kuò)張冠脈、增加血流量保護(hù)心肌降低血液粘度活血通經(jīng)祛瘀止痛三七活血止血雙向調(diào)節(jié)血液凝聚性改善心功能散瘀止血消腫定痛降香油降低血粘度抑制AngⅡ受體、鎮(zhèn)痛氣香辛散行氣活血抑制心室煩重構(gòu)改善能管量代謝抑制細(xì)胞鮮凋亡抑制心異肌肥大促進(jìn)血管終新生抑制血小姓板聚集抑制細(xì)胞黏附擴(kuò)展冠異脈保護(hù)內(nèi)隸皮穩(wěn)定斑塊改善微循澇環(huán)心肌血管血液芪參益氣滴丸多靶點(diǎn)藥理作用——C部lin臺ica涌lH告emo房誠rhe貫olo攻gy爹and托Mi社cro見cir召cul廚ati北on床51掙(20增12)傲17陶7–1慰91芪參益氣宜滴丸對心鵲肌肥厚大屑鼠抗心肌音纖維化研發(fā)究——臨床血絹流變學(xué)甩和微循獲環(huán)學(xué)51勇(20磚12)寶177–獵191芪參益氣滴丸基礎(chǔ)研究動(dòng)脈狹賊窄模型AAS8周觀察芪參益氣滴丸抑制心室擴(kuò)張芪參益冠氣滴丸買組與對林照組相跌比，芪艦參益氣伏滴丸抑美制心室快擴(kuò)張，組增加射鋸血分?jǐn)?shù)災(zāi)。芪參益喝氣滴丸生組與對拼照組相崇比，芪鞭參益氣熄滴丸明繪顯減小HW/B猶W值，抑制燙心肌肥厚絲式。芪參益氣滴丸抑制心肌肥厚芪參益誘氣滴丸(A4員)抑制心代肌纖維屈增生。芪參益氣滴丸抑制心肌纖維化無芪參益混氣滴丸組姓：MF心肌纖貨維增生泥；E組織水腫芪參益氣援滴丸(A4瞎)抑制炎稍細(xì)胞侵漢潤（CD68宴+）。Sham蜘Sha哨m+QS瞞YQ姿AA歡S有A市AS+Q紡SYQSha像m狗Sha掃m+Q歲SYQ何AAS嫂AAS潤+QS嘩YQ芪參益氣談滴丸(A4親)抑制TGF牛-β1表達(dá)。芪參益氣乒滴丸(A4)抑制膠鄙原沉積黑。芪參益氣滴丸抑制膠原沉積Sham本Sha控m+QS哈YQ冷AA尋S屆A烘AS+Q漿SYQSha憂m巧Sha廁m+Q黃SYQ莫AA誕S統(tǒng)AA愈S+Q時(shí)SYQ臨床資矮料：2009年2月—20澤11年2月慢性露心力衰沫竭患者120例，心功折能分級≥2級。將碼其隨機(jī)仙分為治陡療組及硬對照組開，每組60例。兩組淚在性別、己年齡、心醉功能分級航方面比較霉差異均無并統(tǒng)計(jì)學(xué)意現(xiàn)義（p<0.稈05），具象有可比解性。中西醫(yī)土結(jié)合心掉腦血管濟(jì)病雜志2012年8月第10卷第8期組別（例）N顯效有效無效總有效率治療組602630493.3%對照組6020241973.3%中國實(shí)郵驗(yàn)方劑籃學(xué)雜志既第18卷第2期201刷2年1月階段A心衰高危患者,但無結(jié)構(gòu)性心臟病或無心衰癥狀階段B有結(jié)構(gòu)性心臟病變但無心衰癥狀或體征階段C有結(jié)構(gòu)性心臟病變，既往或現(xiàn)在有心衰癥狀階段D存在需要特殊干預(yù)的治療頑固性心衰200嗽9年美國AHA/系A(chǔ)CC心衰指澇南，根挽據(jù)心衰它發(fā)生發(fā)現(xiàn)展的過催程，從公對心衰刻的高危階人群，幕直至難甘治性心荒衰，分緞成A、B、C、D四個(gè)階木段，提獵供了從衰“防”妄到“治阿”的全悅面概念帽。結(jié)構(gòu)性心臟病變出現(xiàn)心衰癥狀靜息時(shí)頑固心衰癥狀需要盡早母治療、長橋期治療心衰是一斬種進(jìn)行性鹽的病變，客一旦起始楚，即使沒定有新的心脆肌損害，考臨床亦處瘋于穩(wěn)定階飲段，仍可輝自身不斷搭發(fā)展。芪參益江氣滴丸軋抗心肌筋缺血再蜂灌注損霞傷與能衣量代謝夾的相關(guān)岸研究《國際心儉臟病學(xué)產(chǎn)雜志》2012蜻Nov暗17芪參益氣滴丸國際研究Inte疲rnat斥iona滑lJo榮urna但lof裕Car澡diol慘ogy鈔2012追Nov衣17.pii臉:S避016暮7-5謝273地(12廟)01聯(lián)417汁-9.崇do咱i:池10.針101役6/j菌.ij步car研d.2歉012畢.10招.04添2.Se-絞Qi見Lin刃,J自ing躍-Ya尿nH涉anetc.Sham空白組QSY摟Q對照組I/R9徐0缺血再虜灌注90mi們n組QSY奏Q0嶼.12探+缺血再炮灌注組QSY它Q0滾.6+缺血再料灌注組QSYQ許1.2繁+缺血再他灌注組心肌血利流量檢某測1.校QSY夜Q+缺血再親灌注組MBF明顯高稻于缺血揮再灌注毫組（無斤芪參益被氣滴丸期），且永劑量越念高M(jìn)BF增加越明棉顯（P<0.壺05）——圖A2.詳24小時(shí)后觀穩(wěn)察，缺血次再灌注組MBF與對照組森比仍明顯侍缺少，而QSY不Q組+缺血再識灌注組MBF增加非幫常顯著（P<0.孫05）——圖C芪參益氣滴丸增加心肌血流檢測各芬組在多戀個(gè)時(shí)間善點(diǎn)缺血90分鐘再灌糾注心肌血駝流量（MBF）狀態(tài)a空白對愉照組bQS尾YQ對照組c缺血再灌渾注90mi囑n組dQ糖SYQ群0.客12+缺血再灌授注組eQ脆SYQ希0.溝6+缺血再疫灌注組fQ樸SYQ孔1.隨2+缺血再籠灌注組Eva焦ns塘blu膊e-T繳TC雙染法歇檢測缺御血90m支in和24h心肌梗吹死面積?。航Y(jié)果顯迎示QSY服Q+缺血再想灌注組犯心肌梗舍死面積枝顯著低質(zhì)于無QSYQ組（P<0.妄05）。A圖缺達(dá)血90mi吉n；D圖缺炒血24h；B、E圖缺血零危險(xiǎn)區(qū)面陶積（AAR）與心室辭面積（LV）比值懇；C、F圖梗死真面積（Infa波rcti棄ona背rea）與缺血味危險(xiǎn)區(qū)面浩積（AAR）比值粉色區(qū)搖域是缺差血危險(xiǎn)環(huán)區(qū)面積性，白色愧區(qū)域是撫梗死區(qū)喉域。芪參益氣滴丸減少梗死面積能量代謝儀檢測結(jié)果顯兆示：QSYQ柜+缺血組ADP竊/AT蛛P和AMP躺/AT蹄P顯著低于邊缺血組，ATP5益D顯著高于乎缺血組，P-M譜LC顯著低懇于缺血肉組（P<0茄.05）；芪參益氣譯滴丸可以寧顯著心肌繳改善能量嘩代謝。芪參益氣滴丸改善能量代謝a心肌斷裂傅；b組織水腫兵；c白細(xì)胞偷侵潤c心肌纖念維斷裂療；d線粒體腫振脹芪參益氣滴丸改善心肌結(jié)構(gòu)a心肌F-肌動(dòng)蛋白愚減少心肌纖維潤斷裂A.心肌組較織學(xué)檢院測B.F套-肌動(dòng)蛋袍白染色C.心肌超微壘結(jié)構(gòu)芪參益氣奴滴丸抑制艱心肌斷裂借、抑制線澆粒體腫脹初、減少組壓織間水腫抵；芪參益捕氣滴丸獸可以顯染著保護(hù)淘心肌，兩改善心貴肌結(jié)構(gòu)田。空白組芪參益琴氣滴丸艱組缺血再灌注組芪參益氣旅滴丸+缺血再灌得注組123412341空白對格照組2芪參益各氣滴丸逗對照組3缺血再篩灌注組4芪參益氣址滴丸+缺血再筑灌注組細(xì)胞核耀藍(lán)色細(xì)胞骨宴架紅色凋亡細(xì)胞TUN秧EL陽性為喚綠色芪參益氣滴丸抑制細(xì)胞凋亡α細(xì)胞骨架組雙染法和硬末端標(biāo)記泳法心肌凋鼻亡檢測結(jié)果顯示鈴：芪參益氣瓣滴丸+缺血組妙細(xì)胞凋班亡、骨埋架壞死秒均顯著士低于缺柳血組（P<0.差05）；芪參益氣類滴丸顯著董抑制心肌姑細(xì)胞凋亡晉。QiSh塔enYi候QiP耐ills班?pr烤even錯(cuò)tsc浸ardi桑aci刺sche犁mia潤repe現(xiàn)rfus菜ion寺inju身ryv觀iae申nerg珍ymo怠dula放tionAtt剛enu謙ati馳ng記eff彩ect口of它po尾st-春tre利atm乖ent游wi立th息QiS仰hen事YiQ躁iP烘ill蘿so撤nm浮yoc菌ard咸ial?bro軍sis蝕in煩ra煙tc垃ard位iac尋hy喉per俊tro牙phy芪參益股氣滴丸陣干預(yù)大森鼠心肌質(zhì)梗塞后糕蛋白表顏達(dá)的動(dòng)錦態(tài)觀察芪參益赤氣滴丸沫對模型輛大鼠心括肌梗死遠(yuǎn)后左室伐結(jié)構(gòu)及具心功能惱的影響3改善能量代謝1增加心肌血流2減少心肌破壞梗死面積7抑制凋亡9抑制心室肥大10改善心功能4抑制炎細(xì)胞侵潤8抑制膠原過度沉積MMPs表達(dá)6抑制血管緊張素II水平5抑制心肌纖維化多篇文獻(xiàn)沙芪晝參益氣滴保丸研究結(jié)惱果證實(shí)：中國循電證心血腐管醫(yī)學(xué)煮雜志200童8年12月第1卷第1期芪參益陷氣滴丸片抑制心諸梗后心仇室重構(gòu)雙發(fā)展，守顯著改單善患者險(xiǎn)癥狀。第一個(gè)站粱在國際循則證醫(yī)學(xué)高斷度具有自威主知識產(chǎn)腥權(quán)的中醫(yī)