2021年急性肺栓塞診斷與治療進展全文

2021年急性肺栓塞診斷與治療進展（全文）肺栓塞（pulmonaryembolism,PE）是第三常見的心血管疾病，也是三大致死性心血管疾病之一，其年發(fā)病率為（39-115）人/10萬人[1-2].PE是由內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。其中肺血栓栓塞癥是最常見的PE類型，由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現(xiàn)，占PE絕大多數(shù)。肺血栓栓塞癥主要血栓來源，多發(fā)于下肢或骨盆深靜脈。因此，PE常為深靜脈血栓（deepvenousthrombosis,DVT冶并癥。PE/VTE患者30天全因死亡率為9%-11%,3個月全因死亡率為8.6%-17%。同時，由于PE患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，導(dǎo)致誤診、漏診率高。因此，尋找合適的診斷方法降低漏診率及誤診率，盡早明確診斷以積極開展規(guī)范化治療對改善患者的預(yù)后具有重要意義。PE和DVT共同構(gòu)成靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE），是同一疾病，不同部位，不同階段的不同表現(xiàn)。VTE與眾多易患因素相關(guān)，這些易患因素包括患者自身因素（多為永久性因素）與獲得性因素（多為暫時性因素）[3-5]。6周到3個月內(nèi)的暫時性或可逆性危險因素可誘發(fā)VTE。重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、下肢骨折、關(guān)節(jié)置換和脊髓損傷是VTE的強誘發(fā)因素，腫瘤、妊娠、口服避孕藥、激素替代治療、中心靜脈置管等也是VTE公認的易患因素。近來隨著研究深入，不斷發(fā)現(xiàn)新易患因素：VTE與動脈疾病尤其動脈粥樣硬化有著共同的危險因素，如吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病等；3月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或因心力衰竭、心房顫動或心房撲動等心律失常住院患者VTE風(fēng)險顯著增高；體外受精進一步增加妊娠相關(guān)VTE的風(fēng)險，尤其妊娠初期3個月；感染是住院期間VTE的常見誘發(fā)因素，輸血和促紅細胞生成因子也增加VTE風(fēng)險。但在缺少任何已知獲得性危險因素的情況下仍可發(fā)生PE。這些患者中部分可檢測到遺傳缺陷，涉及血管內(nèi)皮、凝血、抗凝、纖溶等系統(tǒng)相關(guān)基因的變異都可能易發(fā)VTE，稱為遺傳性血栓形成傾向，或遺傳性易栓癥(inheritedthrombophilia)。目前研究中，較為肯定的基因變異如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶皿缺乏以及凝血因子VLeiden突變和凝血酶原G20210A(PTG20210A)突變?yōu)槊鞔_的VTE危險因素。此外，但腎上腺素能受體(ADRB2)、脂蛋白酯酶(LPL)基因多態(tài)性、纖維蛋白原Thr312Ala及G-455A多態(tài)性、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T及A1298C多態(tài)性都有報道與VTE相關(guān)。二、臨床表現(xiàn)PE缺乏特異性的臨床癥狀和體征，導(dǎo)致誤診、漏診率高。（一）癥狀PE也可完全無癥狀，僅在診斷其他疾病或尸檢時意外發(fā)現(xiàn)。其臨床癥狀取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎(chǔ)疾病。多數(shù)PE患者因呼吸困難、胸痛、咳嗽、下肢腫脹、暈厥、咯血、呼吸心率增快而到醫(yī)療機構(gòu)就診，癥狀缺乏特異性。胸痛是PE常見癥狀，多因遠端PE引起的胸膜刺激所致。中央型PE胸痛表現(xiàn)可類似典型心絞痛，多因右心室缺血所致，需與急性冠狀脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）或主動脈夾層鑒別。呼吸困難在中央型PE急劇而嚴(yán)重，而在小的外周型PE通常短暫且輕微。既往存在心力衰竭或肺部疾病的患者，呼吸困難加重可能是PE的唯一癥狀?？┭崾痉喂Ｋ溃嘣诜喂Ｋ篮?4h內(nèi)發(fā)生，呈鮮紅色，數(shù)日內(nèi)發(fā)生可為暗紅色。暈厥雖不常見，但無論是否存在血液動力學(xué)障礙均可發(fā)生，有時是急性PE的唯一或首發(fā)癥狀。一項意大利研究納入560例以首發(fā)暈厥為主要表現(xiàn)的患者（平均年齡76歲），最終97例被確診為肺栓塞，在整個隊列中，肺栓塞發(fā)生率占17.3（95%CI14.2-20.5）[6]o（二）體征主要表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的體征，特別是呼吸頻率增加（超過20次/分）、心率加快（超過90次/分）、血壓下降及紫紺。低血壓和休克罕見，但往往提示中央型PE和/或血液動力學(xué)儲備嚴(yán)重降低。頸靜脈充盈或異常搏動提示右心負荷增加；下肢靜脈檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)大腿或小腿周徑較對側(cè)增加超過1cm,或下肢靜脈曲張，應(yīng)高度懷疑VTE。其他呼吸系統(tǒng)體征有肺部聽診濕啰音及哮鳴音、胸腔積液等。肺動脈瓣區(qū)可出現(xiàn)第2心音亢進或分裂，三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。急性PE致急性右心負荷加重，可出現(xiàn)肝臟增大、肝頸靜脈反流征和下肢水腫等右心衰竭的體征。PollackCV等對1880例PE患者臨床表現(xiàn)分析顯示［7］，上述癥狀和體征出現(xiàn)頻度分別為：呼吸困難（50%）、胸膜性胸痛（39%）、咳嗽（23%）、胸骨后胸痛（15%）、發(fā)熱（10%）、咯血（8%）、暈厥（6%）、單側(cè)肢體腫脹（24%）和單側(cè)肢體疼痛（6%）。三、實驗室檢查（一）動脈血氣分析PE患者根據(jù)呼吸功能障礙程度，血氣分析可出現(xiàn)低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動脈血氧梯度［P（A-a）O2］增大及呼吸性堿中毒等表現(xiàn)。但40%左右的患者動脈血氧飽和度可正常，20%的患者肺泡-動脈血氧梯度正常。檢測時應(yīng)以患者就診時臥位、未吸氧、首次動脈血氣分析的測量值為準(zhǔn)。（二）血漿D2聚體急性血栓形成時，凝血和纖溶同時激活，可引起血漿D2聚體的水平升高。D2聚體檢測的陰性預(yù)測價值很高，正常D2聚體水平通常可排除急性PE或DVT。D2聚體檢測有多種方法，推薦使用高敏檢測方法對疑診PE患者進行血漿D-二聚體檢測。高度可疑急性PE的患者不主張進行D2聚體檢測，需CT肺動脈造影評價。D2聚體的特異性隨年齡增長而降低，50歲以上的患者應(yīng)采用經(jīng)年齡校正的D2聚體臨界值，而非固定的臨界值，以排除中低危疑似PE患者［8-9］。（三）心電圖40%的PE患者僅表現(xiàn)為竇性心動過速。最經(jīng)典的心電圖圖形是1935年發(fā)現(xiàn)的SIQWTH（（即工導(dǎo)聯(lián)S波加深皿導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及T波倒置）。部分患者的也可出現(xiàn)胸前導(dǎo)聯(lián)V1-V4及肢體導(dǎo)聯(lián)n、m、aVF的ST段壓低和T波倒置，V1呈QR型，不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。這些改變?yōu)榧毙苑蝿用}阻塞導(dǎo)致肺動脈壓力升高、右心負荷增加、右心擴張共同作用的結(jié)果。（四）超聲心動圖是基層醫(yī)療機構(gòu)診斷PE的常用技術(shù)，可提供急性PE的直接征象和間接征象。在提示診斷、預(yù)后評估及除外其他心血管疾患方面有重要價值。超聲心動圖直接征象為發(fā)現(xiàn)肺動脈近端或右心腔血栓，間接征象多是右心負荷過重的表現(xiàn)。（五）CT肺動脈造影CT肺動脈造影具有無創(chuàng)、掃描速度快、圖像清晰的特點，可直觀判斷肺動脈栓塞的程度和形態(tài)，以及累及的部位及范圍。CT肺動脈造影是診斷PE的重要無創(chuàng)檢查技術(shù)，敏感性83%,特異性78%-100%。其主要局限性是對亞段及以遠肺動脈內(nèi)血栓的敏感性較差，在基層醫(yī)療機構(gòu)尚無法普及。（六）放射性核素肺通氣灌注掃描典型征象是與通氣顯像不匹配的肺段分布灌注缺損。診斷PE的敏感性92%,特異性87%,且不受肺動脈直徑的影響，尤其在診斷亞段以遠PE中具有特殊意義。但肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等可引起肺血流或通氣受損的因素可造誤診。（七）肺動脈造影是診斷PE的〃金標(biāo)準(zhǔn)〃，敏感性98%,特異性95%-98%。顯示PE的直接征象有肺動脈內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴〃軌道征〃的血流阻斷；間接征象有肺動脈造影劑流動緩慢，局部低灌注，靜脈回流延遲。在其他檢查難以確定診斷時，如無禁忌證，可造影檢查。對于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室的血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，排除ACS后，可考慮肺動脈造影，必要時可同時行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。（八）下肢深靜脈檢查由于PE和DVT關(guān)系密切，大約70%的血栓來源于下肢靜脈，且下肢靜脈超聲操作簡便易行，對診斷PE具有價值。因此對懷疑PE患者應(yīng)檢測有無下肢DVT形成。除常規(guī)下肢靜脈超聲外，對可疑患者推薦行加壓超聲（CUS）檢查[10],CUS診斷近端血栓的敏感性90%,特異性95%。（九）遺傳性易栓癥相關(guān)檢查根據(jù)2012年《易栓癥診斷中國專家共識》，建議以下情況接受遺傳性易栓癥篩查：（1）發(fā)病年齡較輕（＜50歲）；（2）有明確VTE家族史；（3）復(fù)發(fā)性VTE;（4）少見部位（如下腔靜脈、腸系膜靜脈、腦、肝、腎靜脈等）的丫丁￡;（5）無誘因VTE;（6）女性口服避孕藥或絕經(jīng)后接受雌激素替代治療的VTE;（7）復(fù)發(fā)性不良妊娠（流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等）；（8）口服華法林抗凝治療中發(fā)生雙香豆素性皮膚壞死;（9）新生兒暴發(fā)性紫癜。已知存在遺傳性易栓癥的VTE患者的一級親屬在發(fā)生獲得性易栓疾病或存在獲得性易栓因素時建議進行相應(yīng)遺傳性缺陷的檢測。抗凝蛋白缺陷是中國人群最常見的遺傳性易栓癥，建議篩查的檢測項目包括抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的活性。存在抗凝蛋白活性下降的個體，有條件時應(yīng)進行相關(guān)抗原水平的測定，明確抗凝蛋白缺陷的類型。哈薩克、維吾爾等高加索血統(tǒng)的少數(shù)民族人群除了篩查上述抗凝蛋白，還應(yīng)檢測凝血因子VLeiden突變和PTG20210A突變。上述檢測未發(fā)現(xiàn)缺陷的VTE患者，建議進一步檢測血漿同型半胱氨酸（MTHFR突變），血漿因子vm、ix、xi和纖溶蛋白缺陷等。四、診斷PE不僅臨床表現(xiàn)不特異，胸片、心電圖、血氣分析、超聲心動圖等常規(guī)檢查也缺乏特異性。CT肺動脈造影、放射性核素肺通氣灌注掃描、肺動脈造影等檢查雖能明確診斷，但費用高，且許多基層醫(yī)院不具備檢查條件。目前指南推薦對懷疑急性PE的患者采取首先進行臨床可能性評估，再進行初始危險分層，然后逐級選擇檢查手段明確診斷的〃三步走〃策略。（一）臨床可能性評估常用的臨床評估標(biāo)準(zhǔn)有加拿大Wells評分和修正的Geneva評分（表1、表2）。這兩種評分標(biāo)準(zhǔn)簡單易懂，所需臨床資料易獲得，適合基層醫(yī)院。近年來在這兩種評分以外，其他的評分標(biāo)準(zhǔn)也不斷出現(xiàn)。一項在荷蘭12家醫(yī)院進行的前瞻性、多中心的隊列研究發(fā)現(xiàn)，針對可疑肺栓塞患者，使用YEARS評分較Wells評分可以更好的排除患者PE可能性減少14%需要行CT肺動脈造影明確有無PE的患者數(shù)量［11］。

表1Wells評分Wei5原始版育化版既往PE或DVT病史1.51j匕率Hl'OObpni1.51過去4周內(nèi)有手術(shù)或制動史1.51喑血11腫瘤活動期11口VT臨床關(guān)現(xiàn)1其他鑒別診斷的可能性悵于PE1臨床可能性二分類法（:簡化版不推薦三分類法）低0-1由2-6同>7 兩分類法PE可能性小0-1FE可能>3表2Geneva評分

Gtnna 原蛤版胃曄既往PE或DVT病史31心率7j-94bpm^95bpm3312過去1個月內(nèi)手術(shù)史或骨折史1咯血21腫瘤活動期21單剛下肢痛1下肢深靜脈觸痛和單制腫脹41年齡歲11臨床可能性三分類法低0-30-1中4-10高>11>5兩分類法PE可能性小8PE可能式m3（二）初始危險分層《2019年歐洲心臟病學(xué)會急性肺栓塞診斷和管理指南》［12］明確了血液動力學(xué)不穩(wěn)定性和高風(fēng)險PE的定義：（1）心臟驟停，需要進行心肺復(fù)蘇；（2）阻塞性休克：盡管有足夠的充盈狀態(tài)，收縮壓＜90mmHg或使用血管加壓劑，血壓390mmHg，伴有終末器官灌注不足；（3）持續(xù)性低血壓：收縮壓＜90mmHg，或收縮壓下降之40mmHg并持續(xù)15分鐘以上，并排除為新發(fā)心律失常、血容量下降、敗血癥所致。建議對急性PE的嚴(yán)重程度進行初始危險分層評估PE早期死亡風(fēng)險（包括住院死亡率或30天死亡率），并由此決定下一步診療策略。建議結(jié)合臨床、影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果來綜合判斷PE的嚴(yán)重程度，提出：（1）結(jié)合臨床、影像學(xué)和預(yù)后相關(guān)實驗室檢查結(jié)果來進一步對PE嚴(yán)重程度進行分層（Hb.C）；（2）即使PE嚴(yán)重程度指數(shù)較低或簡化為0,也應(yīng)考慮通過成像及實驗室生物標(biāo)志物來評估右心室情況（Ha,B）;（3）對于無癥狀的PE幸存者，應(yīng)進一步評估CTEPH風(fēng)險（Hb,C）。五、治療PE的治療方案根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定，必須迅速準(zhǔn)確對患者進行危險度分層，制定相應(yīng)的治療策略。對高?；颊邞?yīng)迅速啟動再灌注治療并加強呼吸支持，必要時需要氣管插管給予機械通氣治療［13］;對中危患者不推薦常規(guī)進行系統(tǒng)性溶栓，在抗凝治療基礎(chǔ)上如出現(xiàn)血流動力學(xué)惡化，推薦進行補救性再灌注治療。近來的研究結(jié)果顯示外科取栓或?qū)Ч軐?dǎo)向治療安全、有效，可作為溶栓治療的替代方案［14-15］。低?；颊咴缙诔鲈杭彝ブ委煛ｋS著近年來多項關(guān)于新型口服抗凝藥（NOAC）研究的完成，NOAC在PE患者治療領(lǐng)域地位逐漸提高［16-17］?！?019年歐洲心臟病學(xué)會急性肺栓塞診斷和管理指南》建議對于適合NOAC的PE患者而言，起始口服抗凝治療推薦應(yīng)用NOAC（阿哌沙班、達比加群、依度沙班、利伐沙班）。VKA是NOAC的替代品。對于PE患者長期治療和預(yù)防復(fù)發(fā)，需充分評估復(fù)發(fā)的危險因素及出血風(fēng)險的大小，建議：（1）對所有PE患者進行治療性抗凝之3個月（［，A）;（2）對于繼發(fā)于暫時性/可逆轉(zhuǎn)危險因素的首發(fā)PE患者，治療性口服抗凝藥