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離子通道概論和鈣通道阻滯藥演示文稿目前一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(優(yōu)選)離子通道概論和鈣通道阻滯藥目前二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)離子通道藥理學(xué)Patch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定目前三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)

離子通道的特性1.離子選擇性: 某一種離子只能通過(guò)與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散2.門控特性: 離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門,通道閘門的開啟和關(guān)閉過(guò)程稱為門控(gating)目前四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)離子通道的狀態(tài)激活:在外界因素作用下,通道允許某種或某些離子順濃度差和電位差通過(guò)細(xì)胞膜失活:通道關(guān)閉并且外來(lái)刺激不能使之進(jìn)入開放狀態(tài)關(guān)閉:安靜時(shí)通道所處狀態(tài),如遇適當(dāng)刺激,可進(jìn)入激活狀態(tài)目前五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)常見離子通道分類鈉通道鈣通道電壓門控鈣通道:L,N,T,P,Q,R型;配體調(diào)控性鈣通道:IP3Rs,RyRs鉀通道電壓依賴性鉀通道:Ikr,Iks,Ito,If等;鈣依賴性鉀通道:BKCa,IKCa,SKCa等;內(nèi)向整流鉀通道:KATP,KAch,KIR等;氯通道

γ-氨基丁酸受體(GABA-R)

目前七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(一)鈉通道 鈉通道(sodiumchannels)是選擇性允許Na+

跨膜通過(guò)的離子通道。目前對(duì)鈉通道特征、門控動(dòng)力學(xué)及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道,其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞,動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活,鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化。目前八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(二)鈣通道

鈣通道(calciumchannels)在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+([Ca2+]o)內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道,即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道,其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑,分布于各種興奮細(xì)胞,是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。目前十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)目前十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(三)鉀通道 鉀通道(potassiumchannel)是選擇性允許K+跨膜通過(guò)的離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為:1.電壓依賴性鉀通道,包括外向延遲整流鉀通道IK,瞬時(shí)外向鉀通道Ito,起博電流If。2.鈣依賴性鉀通道,包括高(BK)、中(IK)和低(SK)電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。3.內(nèi)向整流鉀通道,包括內(nèi)向整流鉀通道(KIR),ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道(KAch)。目前十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(四)氯通道

氯通道(chloridechannels)主要發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜電位和抑制動(dòng)作電位產(chǎn)生的作用;在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要作用。主要包括電壓敏感氯通道,囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體(CFTR),γ-氨基丁酸受體氯通道。目前十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)

離子通道的生理功能(一)決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性(二)介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)(三)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)(四)參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程(五)維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性目前十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)第二節(jié)

作用于離子通道的藥物

目前十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥,臨床常用的有局部麻醉藥,抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。目前十六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)抗心律失常藥的分類I類:Na+通道阻滯藥Ia類:適度阻滯Na+通道,奎尼丁、普魯卡因酰胺等Ib類:輕度阻滯Na+通道,利多卡因、苯妥因鈉Ic類:重度阻滯Na+通道,普魯帕酮、氟尼卡II類:-腎上腺素受體阻斷藥,普奈洛爾等III類:選擇性延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程的藥:胺碘酮IV類:Ca2+拮抗藥,維拉帕米等其他類:腺苷目前十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)二、作用于鉀通道的藥物鉀通道阻滯藥(potassiumchannelblockers,PCBs)鉀通道開放藥(potassiumchannelopeners,PCOs)目前十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)

鉀通道阻滯藥(PCBs)選擇性PCBs:主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道;北非蝎毒素(charybdotoxin,CTX)、樹眼鏡蛇毒素(dendrotoxin,DTX),可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs:主要是四乙基銨(TEA)和4-氨基吡啶(4-aminopyridine,4-AP)?;酋k孱惤堤撬帲绺窳斜倦澹╣libenclamide)選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥:如索他洛爾阻滯心肌鉀通道,延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。目前十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鉀通道開放藥 鉀通道開放藥(potassiumchannelopeners,PCOs)是選擇性作用于鉀通道,增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性,促進(jìn)鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開放藥(PCOs)都是作用于KATP通道的,如克羅卡林(cromakalim)。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。目前二十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鉀通道開放藥(PCOs)的藥理作用心?。和ㄟ^(guò)開放細(xì)胞膜上的KATP,使動(dòng)作電位時(shí)程劑量依賴性縮短,使平臺(tái)期鈣內(nèi)流減少而對(duì)缺血心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。血管:擴(kuò)張血管作用。多數(shù)PCOs可松弛外周動(dòng)脈、靜脈、冠狀血管、肺血管和腦血管,可減弱門靜脈的自發(fā)性活動(dòng);多數(shù)PCOs對(duì)前列腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素、血栓素有抑制作用。其它:對(duì)膀胱、子宮、氣管等平滑肌均表現(xiàn)為抑制作用;作用于胰島素β細(xì)胞促進(jìn)胰島素分泌;調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)鉀通道開放藥(PCOs)的應(yīng)用前景1.高血壓2.心絞痛和心肌梗塞3.哮喘4.慢性閉塞性動(dòng)脈疾病5.腦動(dòng)脈痙攣6.驚厥目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)第三節(jié)鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥(calciumchannelblockers)是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物又稱鈣拮抗藥(calciumantagonists)

目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)一、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)與鈣離子病理生理意義(一)細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(二)鈣離子的病理生理意義

鈣離子在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。鈣超載(calciumoverload)

在細(xì)胞損傷和細(xì)胞病理生理發(fā)生過(guò)程中具有重要意義。目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)二、鈣通道阻滯藥分類WHO分類(1987年)

選擇性鈣通道(L型)阻滯藥

I類 苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)

如:維拉帕米(verapamil)加洛帕米(gallopamil)

噻帕米(tiapamil)II類 二氫吡啶類(dihydropyridines,DHPs)

如: 硝苯地平(nifedipine)尼卡地平(nicardipine)

尼群地平(nitrendipine)氨氯地平(amlodipine)

尼莫地平(nimodipine)

III類 苯并噻氮類(benzothiazepines,BTZs)

如:地爾硫(diltiazem)克侖硫(clentiazem)

二氯夫利(diclofurine)

目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)

按應(yīng)用的時(shí)間先后分類,分為三代

(1)第一代維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓

特點(diǎn):療效穩(wěn)定不良反應(yīng)少臨床應(yīng)用廣泛

(2)第二代非洛地平尼莫地平尼群地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性性質(zhì)穩(wěn)定療效確切

(3)第三代普尼地平氨氯地平芐普地平等

特點(diǎn)具有高度的血管選擇性兼具半衰期長(zhǎng)作用持久目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)

鈣通道阻滯藥與通道蛋白結(jié)合后,可降低通道開放的頻率,延長(zhǎng)通道處于失活態(tài)的時(shí)間。L型鈣通道1亞單位上有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)。鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(二)鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)1.電壓依賴性膜極化程度愈高,藥物的阻滯作用愈強(qiáng)。

2.頻率依賴性鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多,藥物進(jìn)入細(xì)胞越多,對(duì)通道的阻滯作用就越強(qiáng),呈頻率依賴性。目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)二、藥理作用和臨床應(yīng)用

(一)對(duì)心肌的作用1.負(fù)性肌力作用(negativeinotropicaction)2.負(fù)性頻率(negativechronotropicaction)

負(fù)性傳導(dǎo)作用(negativedromotropicaction)3.保護(hù)缺血心肌作用4.抗心肌肥厚作用

目前三十頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(二)對(duì)平滑肌的作用

1.血管平滑肌

明顯舒張動(dòng)脈血管,增加冠狀動(dòng)脈流量及側(cè)支循環(huán)量,改善心絞痛的癥狀。

2.其他平滑肌對(duì)支氣管平滑肌松弛作用較為明顯,較大劑量時(shí)也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。(三)抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用減輕Ca2+超載引起的動(dòng)脈壁損害,抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成,增加血管順應(yīng)性,抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十三頁(yè)\編于十六點(diǎn)(四)對(duì)紅細(xì)胞和血小板的作用

1.對(duì)紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流,降低細(xì)胞內(nèi)Ca2

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