人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座

人附睪蛋白4（HE4）

HE4聯(lián)合CA125改進(jìn)女性卵巢癌管理新方案人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第1頁卵巢癌卵巢癌HE4臨床意義ROMA指數(shù)競爭分析項(xiàng)目基本信息人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第2頁20%女性診療為附件腫塊或囊腫，10%患者接收卵巢腫塊切除手術(shù)1

13-21%腫塊為惡性腫瘤2

女性疑似卵巢癌百分比非常高發(fā)病率為2-15/10萬女性發(fā)病率穩(wěn)定連續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料起源:Globocandatabase;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.卵巢癌流行病學(xué)資料人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第3頁卵巢癌早期診療生存率大大改進(jìn)5年生存率不足卵巢癌（病灶局限在卵巢）：5-95%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：10-17%

I期為不足卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第4頁早期怎樣正確診療卵巢癌現(xiàn)存診療流程難以作出正確診療

家族史

腹部/盆腔檢驗(yàn)

CA-125

經(jīng)陰超聲檢驗(yàn)

CT

胸片

胃腸功效評(píng)定

血常規(guī)

生化檢驗(yàn)探查手術(shù)

組織病理檢驗(yàn)

良性惡性

TVU(經(jīng)陰超聲檢驗(yàn))：卵巢腫塊形態(tài)學(xué)基本檢驗(yàn)盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不顯著或缺乏特異性，比如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第5頁卵巢癌良惡性判別診療經(jīng)陰超聲檢測

(TVU)

CA125(當(dāng)前認(rèn)為卵巢癌生物標(biāo)志物金標(biāo)準(zhǔn))臨床診療慣用2種方法：TVU不能對(duì)腫塊良惡性做出準(zhǔn)確判斷TVU結(jié)果準(zhǔn)確解釋需要豐富臨床經(jīng)驗(yàn)積累CA125假陽性和假陰性百分比太高診療方法存在缺點(diǎn)：人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第6頁卵巢癌生物標(biāo)志物CA125

–不完美“金標(biāo)準(zhǔn)”

認(rèn)為是卵巢癌診療“金標(biāo)準(zhǔn)”（聯(lián)合經(jīng)陰超聲檢驗(yàn)）

敏感性低：只有50%

I期卵巢癌和80%上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125升高1

特異性低：婦科良性疾病和其它系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125升高1,2

一些婦科惡性腫瘤患者完全不表示CA1251NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.,110,201-213.人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第7頁卵巢癌卵巢癌HE4臨床意義

ROMA指數(shù)競爭分析項(xiàng)目基本信息人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第8頁HE4生物學(xué)特征1乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個(gè)乳清酸性蛋白域（WAP）和一個(gè)4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼13KDa分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族對(duì)應(yīng)底物和HE4生物學(xué)功效未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.,63,3695–3700.人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第9頁HE4生物學(xué)特征2生理情況下，在以下組織表示生殖系統(tǒng)上呼吸系統(tǒng)乳腺上皮腎臟遠(yuǎn)曲小管結(jié)腸粘膜胰腺

惡性腫瘤，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌（腺癌）和間皮瘤表示升高腫瘤早期和晚期階段，表示均升高1BouchardDetal.LancetOncol;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.,63,3695–3700.人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第10頁HE4水平與年紀(jì)相關(guān)人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第11頁健康女性HE4水平＜140pmol/L超出98%表觀健康女性HE4水平<140pmol/L人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第12頁HE4在良性疾病水平妊娠婦女HE4<70pmol/L一些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見HE4>140pmol/L人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第13頁HE4在卵巢癌高水平表示HE4inpmol/LN0.0–70.070.1–140.0140.1–500.0500.1–1500.0>1500.0卵巢癌絕經(jīng)前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)絕經(jīng)后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6.2%)子宮內(nèi)膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃腸腫瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第14頁改進(jìn)盆腔腫塊診療敏感性起源于不一樣文件盆腔腫塊良性VS.卵巢癌(全部分期)敏感性比較

特異性=95%(絕經(jīng)前和絕經(jīng)后)1Huhtinen,K.etal.J.Cancer,,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,,112,40-46.敏感性%敏感性%人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第15頁與病例組織分型相關(guān)不一樣病理組織分型卵巢腫瘤HE4水平a

卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.05陳霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第16頁用于卵巢癌監(jiān)測HE4與疾病狀態(tài)序列配對(duì)研究(100例患者)HE4水平改變進(jìn)展未進(jìn)展累計(jì)>20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出現(xiàn)陽性改變患者，卵巢癌發(fā)生進(jìn)展

84.0%(273/325)HE4未出現(xiàn)陽性改變患者，卵巢癌未進(jìn)展

整體一致性:80.5%(302/375)人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第17頁反應(yīng)卵巢癌化療效果HE4水平改變與病程發(fā)展關(guān)系病情進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包含完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度改變率差異含有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結(jié)論：HE4水平改變反應(yīng)疾病發(fā)展趨勢(shì)，監(jiān)測治療效果盧仁泉等.《中國癌癥雜志》年第20卷第9期HE4水平改變疾病狀態(tài)累計(jì)PDSDCR+PR≥31.25%600631.25%>但>-31.25%2215≤-31.25%021517累計(jì)841628人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第18頁反應(yīng)卵巢癌手術(shù)效果25例卵巢癌患者術(shù)后HE4水平改變盧仁泉等.《中國癌癥雜志》年第20卷第9期手術(shù)治療25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解血清HE4水平出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4展現(xiàn)升高：1例，隨訪中人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第19頁HE4更加好反應(yīng)治療效果程紅艷等.《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》年第12卷第3期人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第20頁隨訪病例匯報(bào)絕經(jīng)后卵巢癌患者1例治療后HE4和CA125水平隨訪結(jié)果：第6個(gè)月HE4開始升高，112pmol/L第8個(gè)月HE4水平達(dá)168.3pmol/L，第8.5個(gè)月快速升高至993pmol/L，臨床癥狀顯著惡化，進(jìn)行聯(lián)合化療第10個(gè)月臨床癥狀有所改進(jìn)，HE4水平下降CA125也呈對(duì)應(yīng)改變，但改變幅度不及HE4顯著盧仁泉等.中華檢驗(yàn)雜志，，第32卷，第12期人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第21頁評(píng)定卵巢癌預(yù)后上皮性卵巢癌無疾病生存（A）和總生存時(shí)間（B)與HE4關(guān)系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第22頁卵巢癌卵巢癌HE4臨床意義ROMA指數(shù)競爭分析項(xiàng)目基本信息人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第23頁HE4與CA125相互補(bǔ)充多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時(shí)升高

HE4和CA125起源于不一樣組織

-一些卵巢癌，CA125顯著升高

-一些卵巢癌，HE4顯著升高人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第24頁卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第25頁腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測 Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第26頁HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用(1)HE4+CA125聯(lián)合應(yīng)用可降低生物標(biāo)志物陰性卵巢癌漏診CA125聯(lián)合HE4能夠降低30-50%生物標(biāo)志物陰性卵巢癌漏診1改進(jìn)卵巢癌診療和治療監(jiān)測敏感性21MooreRGetal.GynecologicOncology,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational,3,20-21人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第27頁HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用HE4:分期較早卵巢癌早期診療CA125:對(duì)晚期卵巢癌有很好臨床意義(2)

早期發(fā)覺尚處于早期階段卵巢癌人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第28頁HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高(3)

更加好判別診療子宮內(nèi)膜異位癥人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第29頁HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用(4)

改進(jìn)女性盆腔腫塊卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定MooreRGetal.GynecologicOncology,111,402–408HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用能夠判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊良惡性程度

使用ROMA指數(shù)能夠更加好將風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

ROMA指數(shù)能夠?qū)?4%上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類

經(jīng)過ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第30頁ROMA值計(jì)算方法ROMA指數(shù)臨床意義：輔助評(píng)定盆腔腫塊患者為卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，采取HE4和CA125值進(jìn)行計(jì)算，同時(shí)考慮患者絕經(jīng)期狀態(tài)。預(yù)測系數(shù)（PI）計(jì)算方法：（分絕經(jīng)前和絕經(jīng)后）1、絕經(jīng)前PI=-12.0+2.38×Ln（HE4）+0.0626×Ln（CA125）2、絕經(jīng)后PI=-8.09+1.04×Ln（HE4）+0.732×Ln（CA125）Ln為自然對(duì)數(shù)ROMA值計(jì)算方法：ROMA值（%）=exp（PI）/﹝1+exp（PI）﹞×100exp（PI）=ePI注：該公式適合用于ElecsysHE4水平在28.75～3847pmol/L和CA125水平在6.42～5000U/ml之間情況。人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第31頁ROMA指數(shù)，羅氏參考值

前瞻性研究，共入組384例患者

經(jīng)過ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，從而預(yù)測卵巢癌可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯(lián)合應(yīng)用cut-off值特異性設(shè)置為75%：絕經(jīng)期前女性ROMA指數(shù)

11.4%=上皮性卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<11.4%=上皮性卵巢癌低風(fēng)險(xiǎn)組絕經(jīng)期后女性ROMA指數(shù)

29.9%=上皮性卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)組ROMA指數(shù)<29.9%=上皮性卵巢癌低風(fēng)險(xiǎn)組人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第32頁Elecsys?HE4性能更優(yōu)異檢測范圍全程準(zhǔn)確性所需樣本量低適合用于血清和血漿樣本一管血可同時(shí)檢測HE4和CA125兩個(gè)指標(biāo)溯源至Fujirebio

HE4用于卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定和監(jiān)測，一樣適合用于一些良性疾病人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第33頁HE4特異性和敏感性更高正常人群HE4陽性率為1.1%，低于CA-125陽性率（9.9%）僅有1.3%卵巢良性疾病HE4增高，而CA125陽性率為33.2%其它惡性腫瘤HE4也會(huì)增高，尤其是肺癌，不過其陽性率大多低于CA125不論是以全部惡性腫瘤組作為對(duì)照，還是以卵巢良性疾病作為對(duì)照，HE4診療卵巢惡性腫瘤準(zhǔn)確性均優(yōu)于CA125HE4比CA125更早發(fā)覺早期卵巢癌和無癥狀卵巢癌，監(jiān)測階段更早發(fā)覺腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移受腎功效影響程度要稍小于CA125EscuderoJM.ClinChem;57(11):1534-1544人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第34頁HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用意義HE4聯(lián)合CA125兩個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用擁有最正確敏感性和特異性降低30-50%標(biāo)志物陰性卵巢癌漏診改進(jìn)分期較早卵巢癌早期診療改進(jìn)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定改進(jìn)卵巢癌與子宮內(nèi)膜異位癥判別診療CA125與HE4聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)卵巢癌早期診療，改進(jìn)患者預(yù)后人附睪蛋白HE專題知識(shí)專家講座第35頁HE4聯(lián)合CA125改進(jìn)卵巢癌管理能有效對(duì)卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進(jìn)行判別診療卵巢癌治療監(jiān)測早期發(fā)覺復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移卵巢癌預(yù)后評(píng)定