原發(fā)性免疫缺陷病八年

中南大學湘雅二醫(yī)院兒科學教研室

吳小川

原發(fā)性免疫缺陷病

Primaryimmunodeficiency,PID概述免疫系統(tǒng)及免疫反應小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點PID分類及我國常見PIDPID共同臨床表現(xiàn)PID的診斷PID的治療PID的預防

原發(fā)性免疫缺陷病

Primaryimmunodeficiency,PID概述Summary

免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)是由免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育障礙或后天損傷所致，指因免疫細胞（淋巴細胞、吞噬細胞和中性粒細胞）和免疫分子（可溶性因子白細胞介素、補體和免疫球蛋白和細胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的機體抗感染免疫功能低下，免疫自身穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能異常的一組臨床綜合癥。免疫缺陷可為遺傳性，即相關基因突變或缺失所致，稱為原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimaryimmunodeficiency,PID）PID迄今共發(fā)現(xiàn)200多種，其中150余種已明確致病基因概述Summary

出生后環(huán)境因素影響免疫系統(tǒng)，如感染、營養(yǎng)紊亂和某些疾病所致，稱為繼發(fā)性免疫缺陷?。╯econdaryimmunodeficiency,SID);因其程度較輕，又稱為免疫功能低下（immuno-compromise）

由人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）感染所致者，稱為獲得性免疫缺陷綜合癥（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS）免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成1.免疫器官中樞免疫器官（胸腺、骨髓） 周圍免疫器官（脾臟、全身淋巴結、粘膜淋巴組織）2.免疫細胞造血干細胞、淋巴細胞、單核吞噬細胞、粒細胞、紅細胞、肥大細胞、血小板3.免疫分子細胞膜分子（HLA、TCR、BCR、CD等）可溶性分子（免疫球蛋白、補體、細胞因子）趨化因子（粘附分子及其受體）免疫反應非特異性免疫反應屏障防御：皮膚黏膜，血腦屏障，血胎盤屏障，淋巴結過濾的解剖屏障及溶菌酶，乳鐵蛋白，胃酸構成生化屏障。細胞吞噬系統(tǒng)：單核巨噬細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞吞噬作用，補體系統(tǒng)及甘露糖結合凝集素（MBL）特異性免疫反應細胞免疫：T淋巴細胞，CD分化抗原簇(Clusterofdifferentiation)體液免疫：B淋巴細胞SCSLSLProBPreBPTCD4+TH1TH2TCD8+BplasmaBCFURBCPletPMNMΦBM?THYRUMCD3+EpiCTLIFN-γIL-2IL4、5、6、8、9、10、13IgMIgMIgGplasmaIgGBIgAplasmaIgABIgEplasmaIgE小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點1.單核/巨噬細胞（MC/MΦ）

新生兒MΦ發(fā)育已完善，由于缺乏輔助因子，使其趨化、黏附、吞噬、殺菌、產(chǎn)生G-CSF、IL、INF-γ和抗原提呈能力較成人差。2.中性粒細胞（PMN）

胚胎34周PMN趨化、吞噬和殺菌功能基本成熟，生后頭2周上述功能暫時性低下，補體水平低下，缺乏趨化因子，導致中性粒細胞功能不足。3.T細胞及細胞因子出生時T細胞自身發(fā)育已完善，CTL活性不足，易感染，TH2細胞功能相對亢進，2歲后CD8T細胞水平接近成人。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點4.B細胞及抗體

B細胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原與T細胞的多種信號輔助刺激，新生兒B細胞產(chǎn)生抗體能力差，有效的IgG抗體生后3個月才出現(xiàn)。嬰兒期各類Ig產(chǎn)生能力均不足，隨年齡增長漸達成人水平。（1）IgG唯一通過胎盤的Ig，足月新生兒IgG高于母體5～10％，3個月降至最低，8～10歲達成人水平。IgG2代表細菌多糖抗體，2歲內上升慢，易感染莢膜細菌。（2）IgM母親IgM不通過胎盤，若臍血IgM水平升高，提示宮內感染，生后3～4個月，IgM水平達成人水平50％，1～3歲時，達成人水平75％，嬰兒期低IgM血癥易患革蘭氏陰性菌感染。小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點4.B細胞及抗體（3）IgA臍血IgA水平升高，提示宮內感染。分泌型IgA可從母乳中獲取，2-4歲達成人水平。嬰兒分泌型IgA低下，易患呼吸道、消化道、尿路感染。（4）IgD和IgE新生兒血清中IgD和IgE極少，生后可從母乳中獲取部分IgE，自身合成能力也不弱。5.補體系統(tǒng)新生兒各補體成分低于成人，生后3～6個月補體濃度和活性接近成人。6.其他免疫分子血漿甘露聚糖結合蛋白（MBP）水平比成人低，在嬰兒階段抗體發(fā)育不全發(fā)揮作用。未成熟兒兒生后10～20周，才達足月新生兒水平。PID發(fā)病率僅美國有50萬病例，每年新增1萬病例其總發(fā)病率以活產(chǎn)嬰的發(fā)病數(shù)計，約為1：10000

我國每年2500萬新生兒中，將會新增加2500例累計病例至少也有3～6萬例

PID發(fā)病率位居前5位的依次為：X連鎖無丙種球蛋白癥血（XLA）X連鎖慢性肉芽腫?。╔CGD）濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）X連鎖高IgM綜合征（XHIM）X連鎖淋巴增生綜合征（XLP）PID分類早期按疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)生地點和發(fā)現(xiàn)該病的個人名字，造成許多認識紊亂1970年世界衛(wèi)生組織（WHO）國際免疫協(xié)會(InternationalUnionofImmunologicalsocieties，IUIS)組建PID命名和分類專家委員會每兩年更新PIDs命名和分類PID分類命名和分類原則是以細胞、分子遺傳學為基礎，目前將PIDs分為8大類：T/B細胞聯(lián)合缺陷、以抗體為主免疫缺陷、其他已明確定義（基因表型）的免疫缺陷綜合征、免疫調節(jié)失衡性疾病、先天性吞噬細胞數(shù)目和/或功能缺陷、天然免疫缺陷、自身炎癥反應性疾病和和補體缺陷由于T細胞輔助B細胞產(chǎn)生Igs,一些低IgG血癥是T細胞功能異常，而非B細胞自身缺陷，故將抗體缺陷改為‘以抗體為主的免疫缺陷’PID分類2003年葡萄牙Sintra會議是一個命名新的里程碑，按照表觀遺傳學原理，將臨床表型和分子發(fā)病機制結合，疾病命名和分類有了新的突破，增加了:

免疫失調性疾病

天然免疫缺陷

自身炎癥反應性疾病PID分類2007年WHO-IUIS會議（JeffreyModell基金會、美國國家過敏性和感染性疾病研究所參與）在美國JacksonHole召開，會議報告160余種疾病,確定的致病基因約170種表觀遺傳學在PIDs中的體現(xiàn)PID分類分類（2011年紐約WHO/IUIS）（1）聯(lián)合免疫缺陷?。?）其他明確定義的免疫缺陷病（3）抗體缺陷為主的免疫缺陷?。?）免疫調節(jié)失衡性疾?。?）吞噬細胞數(shù)目和或功能缺陷病（6）天然免疫缺陷（7）自身炎癥反應性疾?。?）補體缺陷病PID分類及病因50%20%10%18%2%抗體缺陷

T細胞/B細胞聯(lián)合缺陷

T細胞缺陷

吞噬細胞缺陷

補體缺陷

我國常見PID（一）聯(lián)合免疫缺陷病

T和B細胞均有缺陷，細胞免疫和抗體反應均缺陷，外周血淋巴細胞減少，以T細胞為明顯，嬰兒期致死性感染1.嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)（1）T細胞缺陷，B細胞正常（T-B+SCID）,以X－連鎖最常見，病因定位于Xq13.1，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15共有受體γ鏈基因突變及JAK3、IL-17Ra、CD45、CD3δ、ε、ξ、冠蛋白-1A缺陷所致。生后不久即發(fā)生嚴重的細菌和病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。我國常見PID（一）聯(lián)合免疫缺陷病

T和B細胞均有缺陷，細胞免疫和抗體反應均缺陷，外周血淋巴細胞減少，以T細胞為明顯，嬰兒期致死性感染1.嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)（2）T和B細胞均缺如（T-B-SCID）：為常染色體隱性遺傳。①重組活化基因（RAG-1/-2）缺陷②腺苷脫氨酶（ADA）③網(wǎng)狀發(fā)育不良：淋巴干細胞髓前體細胞發(fā)育障礙④DCLREIC(Artemis)、DNAPKcs缺陷我國常見PID（一）聯(lián)合免疫缺陷病

T和B細胞均有缺陷，細胞免疫和抗體反應均缺陷，外周血淋巴細胞減少，以T細胞為明顯，嬰兒期致死性感染1.嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)（3）Omenn綜合征(4)DNA連接酶Ⅳ缺陷（5）Cemunnos蛋白/XLF缺陷（6）CD40、CD40L缺陷(7)嘌呤核苷磷酸酶缺陷（PNP）(8)CD3γ缺陷（9）CD8缺陷（10）ZAP-70缺陷，（11）鈣通道缺陷（12）MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ缺陷（13）Wingedhelix(nude)缺陷（14）CD25缺陷（15）信息傳遞和轉錄激活因子（STAT)5B缺陷（16）IL-2誘導T細胞激酶(Itk)缺陷（18）細胞因子8供體缺陷（DOCK8)嚴重聯(lián)合免疫缺陷病被喻為“玻璃人”我國常見PID（二）抗體缺陷為主的免疫缺陷病 可能是B細胞本身發(fā)育障礙，也可是正常B細胞不能接受有缺陷的T輔助細胞的協(xié)同信號刺激所致，主要臨床表現(xiàn)是化膿性感染。1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linkedagammaglobulinaemia,XLA）Xq12.3-22的Bruton酪氨酸激酶（btk）基因缺失或突變，使B細胞發(fā)育受阻于原B細胞，極少成熟B細胞（CD20+,CD19+,SIg+B細胞少于2％）IgM、IgG、IgA均明顯下降或缺如,淋巴器官生發(fā)中心缺如。凡男孩低Ig血癥者均應進行btk基因篩查。多數(shù)生后6～12個月發(fā)生反復化膿性感染。需終身IVIG治療，骨髓移植可能有效。我國常見PID性聯(lián)低丙種球蛋白血癥1952年由Bruton報道，故亦稱Bruton低丙種球蛋白血癥，為最常見先天性B細胞免疫缺陷病我國常見PID（二）抗體缺陷為主的免疫缺陷病2.常見變異型免疫缺陷?。╟ommonvariableimmunodeficiency,CVID）

為一組病因不明，遺傳方式不定，表現(xiàn)為Ig缺如的綜合癥，常見年長兒和青年人發(fā)病，反復呼吸道感染（鼻竇炎、肺炎、支氣管擴張），胃腸道感染，腸病毒性腦膜炎。部分病人淋巴結腫大，脾大，惡性腫瘤和自身免疫性疾病發(fā)生率很高?；純貉錓gG、A顯著低下，B細胞數(shù)目減少，T細胞功能異常。IL-2、5、γIFN活性下降。

我國常見PID（二）抗體缺陷為主的免疫缺陷病3.IgA缺陷（IgAdeficiency）是較為常見的PID，發(fā)病率：白種人1/500-1500，日本人1/18500，中國人1/5000-10000。發(fā)病機制不明，輕癥可無癥狀，多數(shù)人能活到壯年或老年，部分人IgA可逐漸升至正常水平，反復呼吸道感染，腸道，泌尿道感染，哮喘和腸吸收不良發(fā)生率高，男女均可發(fā)病。應避免使用丙種球蛋白。我國常見PID（二）抗體缺陷為主的免疫缺陷病 4.嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥（infantstrensienthypogammaglobulinemia）因不能及時產(chǎn)生IgG，故血清IgG水平持續(xù)低下，約3歲后才逐漸回升，其機理不明。5.X連鎖高IgM血癥（XHIM)：X連鎖，CD40-CD40L缺陷。T細胞正常。IgM、IgDB細胞存在，其他B細胞缺乏。臨床特征中性粒細胞、血小板減少，溶血性貧血、反復感染，IgG、IgA、IgE降低IgM正?；蛏?。

我國常見PID（三）其他已明確定義（基因表型）的免疫缺陷病1.濕癥血小板減少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）X染色體短臂的WAS蛋白（WAS）基因突變是本病的病因。發(fā)生于嬰幼兒，表現(xiàn)濕疹、血小板減少（小體積）、反復感染。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高，淋巴細胞減少，電鏡淋巴細胞“光禿”,多數(shù)患兒在3歲左右因嚴重出血和感染死亡。

Wiskott-Aldrich綜合癥為性聯(lián)隱性遺傳缺陷病。以濕疹、血小板減少和感染（有莢膜化膿菌為主）三聯(lián)癥為特點。我國常見PID（四）其他已明確定義（基因表型）的免疫缺陷病2.胸腺發(fā)育不全綜合癥（DiGeorgesyndrome）80-90%的病例伴有染色體22q11-trr缺失，引起心臟畸形（cardiacabnormalitis）、面部異常（abnormalfacies）、胸腺發(fā)育不良（thymichypoplasia）、腭裂（cleftpalate）、低鈣血癥（hypocalcemia）,故稱CATCH22。骨髓和胸腺移植已有成功報告。

我國常見PIDDiGeoge綜合癥（先天性胸腺發(fā)育不良）先天性選擇性T細胞缺陷是妊娠早期第三、四咽囊發(fā)育障礙，致使胸腺、甲狀旁腺、主動脈弓、唇和耳等發(fā)育不良。因T細胞不能成熟而致細胞免疫缺陷、低血鈣，肌肉顫搐，大血管和面部畸形等。我國常見PID（五）吞噬細胞數(shù)量和功能缺陷1.嚴重先天性中性粒細胞減少癥（SCN,Kostmann綜合癥）2.慢性肉芽腫病（chronicgrannlomatous,CGD)：吞噬細胞細胞色素(NADPH氧化酶成分)缺陷致慢性化膿感染（六）補體缺陷（complementdeficiency）

反復感染、風濕性疾病、補體上游成分C1-C4缺陷,易發(fā)生反復化膿性感染；下游成分C5-C9缺陷易發(fā)生革蘭氏陰性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺乏伴風濕性疾病幾率遠高于下游成分缺乏。原發(fā)性免疫缺陷病共同臨床表現(xiàn)（一）反復和慢性感染1.感染發(fā)生的年齡40%1歲以內,40%1-5歲，15%6-16歲，5%成人。2.感染的部位呼吸道最常見，其次胃腸道、皮膚、全身感染（肺炎,敗血癥,腦膜炎,骨髓炎和其它）。

原發(fā)性免疫缺陷病共同臨床表現(xiàn)（一）反復和慢性感染3.感染的病原體抗體缺陷，易發(fā)生化膿性感染；T細胞缺陷，易發(fā)生病毒、結核、沙門氏菌、霉菌、原蟲感染；補體缺乏，易發(fā)生奈瑟菌感染；中性粒細胞缺陷，病原體常為金黃色葡萄球菌。機會感染(卡氏肺囊蟲,隱孢子菌，支原體）。4.感染的過程反復發(fā)作，遷延不愈，治療效果欠佳。原發(fā)性免疫缺陷病共同臨床表現(xiàn)（二）腫瘤和自身免疫性疾病 淋巴瘤最常見，淋巴細胞白血病，以及其他腫瘤。 自身免疫性疾病常見溶血性貧血，血小板減少性紫癜，系統(tǒng)性血管炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，皮肌炎，免疫復合物性腎炎，Ⅰ型糖尿病，免疫性甲狀腺功能低下和關節(jié)炎。原發(fā)性免疫缺陷病共同臨床表現(xiàn)一年發(fā)生8次或更多化膿性中耳炎一年發(fā)生2次或更多嚴重化膿性鼻竇炎需要持續(xù)使用抗生素2月或更久，但療效不好一年患2次或更多肺炎嬰幼兒生長發(fā)育遲緩復發(fā)性深部皮膚和器官膿腫一歲后持續(xù)性鵝口瘡或播散性皮膚念珠菌感染需要靜脈使用抗生素清除感染多發(fā)性深部感染原發(fā)性免疫缺陷病家族史原發(fā)性免疫缺陷病信息中心的10大危險警示！原發(fā)性免疫缺陷病的診斷（一）病史1.過去史：感染病史（發(fā)病年齡、重要臟器嚴重感染感染、病原種類、發(fā)病時間,嚴重的麻疹或水痘）。2.預防接種史：接種活疫苗后是否疫苗病。3.家族史:許多為X連鎖或常隱。家庭成員感染早死、過敏性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤的情況。（二）體格檢查皮膚瘢痕，濕疹，瘀斑，紫癜，真菌感染，毛細血管擴張，淋巴結，扁桃腺。（三）X線：胸腺影 。免疫缺陷病的實驗室檢查(1)初篩試驗進一步檢查特殊/研究性試驗B細胞缺陷IgG、M、A細胞計數(shù)(CD19或CD20)

B細胞表型分析同族凝集素IgG亞類水平淋巴結活檢嗜異凝集素IgD和IgE水平抗體反應φ

x174，KLH抗鏈O抗體反應(破傷風、白喉、體內Ig半衰期分泌型IgA白喉、風疹、流感菌疫苗體外Ig合成傷寒、肺炎球菌疫苗)B細胞活化增殖功能側位X線咽部腺樣體影基因突變分析

初篩試驗進一步檢查特殊/研究性試驗T細胞缺陷外周淋巴細胞T細胞亞群計數(shù)進一步T細胞表型計數(shù)及形態(tài)(CD3、CD4、CD8)細胞因子及其受體X片胸腺影

(IL-2，IFNγ，TNF-α)遲發(fā)皮膚試驗絲裂原增值反應或細胞毒功能(腮腺炎、NK,CTL,ADCC念珠菌、酶測定：ADAPNP破傷風類毒素混合淋巴細胞培養(yǎng)，皮膚，胸腺活檢，胸腺素測定毛霉菌素、

HLA配型細胞活化增殖功能結核菌素基因突變分析或衍生物)染色體分析免疫缺陷病的實驗室檢查(2)初篩試驗進一步檢查特殊/研究性試驗吞噬細胞計數(shù)化學發(fā)光試驗粘附分子測定WBC及形態(tài)學

WBC動力觀察(CD11b/CD8，選擇素配體)NBT試驗特殊形態(tài)學和趨化性變形性、粘附和凝集功能IgE水平

吞噬功能測定氧化代謝功能測定殺菌功能測定酶測定(MPO，G6PD，NADPH氧化酶)基因突變分析免疫缺陷病的實驗室檢查(3)

初篩試驗進一步檢查特殊/研究性試驗——補體缺陷CH50活性調理素測定補體旁路測定C3水平各種補體成分測定補體功能測定(趨化因子,

C4水平