化妝品的安全性評價(jià)概論

化妝品的安全性評價(jià)中國疾病預(yù)防控制中心環(huán)境與健康相關(guān)產(chǎn)品安全所秦鈺慧http://dx.yutian.cc/2017dxbdzyzlff/http://dx.yutian.cc/2018dxbdzyzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016dxbzlysmffh/http://dx.yutian.cc/2016etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2017etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2018etdxbdzl/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/http://dx.yutian.cc/2016dxbzxzlff/第一頁，共三十八頁。安全性評價(jià)的必要性?確?；瘖y品原料和終產(chǎn)品的安全是生產(chǎn)企業(yè)的首要職責(zé)?化妝品的不良反應(yīng)既源自所用的原料（成份）本身，亦源自終產(chǎn)品

?對化妝品成分及其終產(chǎn)品的安全性評價(jià)是保證化妝品安全性的關(guān)鍵措施和核心內(nèi)容，應(yīng)避免的主要有害作用是局部刺激、過敏和全身毒性?應(yīng)確?；瘖y品組成成分及其終產(chǎn)品在正常和可預(yù)見的條件下使用時是安全的第二頁，共三十八頁。相關(guān)術(shù)語?危害：有可能引起的損傷?安全性：指暴露于某一特定物質(zhì)不存在可預(yù)見的危害的危險(xiǎn)性，或僅存在沒有實(shí)際意義的可被忽視的危害

?危險(xiǎn)性—風(fēng)險(xiǎn)?未觀察到有害作用的劑量水平NOAEL：在重復(fù)染毒的動物試驗(yàn)中，未能觀察到與染毒有關(guān)的有害效應(yīng)的受試物最高劑量第三頁，共三十八頁。相關(guān)術(shù)語?全身暴露量SED：原料的全身暴露量系指經(jīng)體表皮膚或外部粘膜吸收，進(jìn)入血液循環(huán)的量?安全邊際MarginofSafety,MOS：安全邊際是衡量人體暴露量（SED）與動物試驗(yàn)中獲得的未觀察到有害作用的劑量（NOAEL）之間間隔大小的指標(biāo)。計(jì)算公式為NOAEL/SED

?實(shí)際安全劑量VirtualSafeDose：實(shí)際安全劑量又稱可接受危險(xiǎn)性劑量。為無閾值的致癌物引起致癌率低于可忽略不計(jì)的或可接受的危險(xiǎn)性的劑量水平

第四頁，共三十八頁。風(fēng)險(xiǎn)評估的概念?

風(fēng)險(xiǎn)無處不在?實(shí)際零風(fēng)險(xiǎn)及獲得對人的絕對安全是不可能的，應(yīng)盡力將風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度或可以接受的程度

??第五頁，共三十八頁?；瘖y品安全性的總體考慮?化妝品對于消費(fèi)者及相關(guān)從業(yè)人員（美容師、美發(fā)師等）必須是安全的。應(yīng)避免的主要不良反應(yīng)是局部刺激、過敏、光毒、光敏和全身毒性

?經(jīng)皮吸收、意外或合理的可預(yù)見的經(jīng)口攝入可能導(dǎo)致的全身毒性也應(yīng)認(rèn)真考慮?為確?；瘖y品的安全性需對產(chǎn)品的全過程，從組成成分的選用到市場跟蹤進(jìn)行總體評價(jià)。需考慮下列的問題：第六頁，共三十八頁?；瘖y品安全性的總體考慮?

謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分，保證所用濃度是安全的?

檢查終產(chǎn)品的局部耐受性?

盡量按GMP操作?

選用合適包裝以保護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量，盡可能避免誤用或意外的危險(xiǎn)性第七頁，共三十八頁。謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分?對于每一種原料，需詳細(xì)檢查是否是現(xiàn)行法規(guī)所收錄的，其用法用量是否符合規(guī)定

第八頁，共三十八頁。謹(jǐn)慎選用化妝品的組成成分?下列組成成分不應(yīng)使用：

?當(dāng)?shù)鼗驀H性法規(guī)禁用的成分?超出允許條件和限量的限用成分?毒理學(xué)資料不支持?jǐn)M用濃度和條件的成分?缺乏充足的毒理學(xué)資料以及使用安全性經(jīng)驗(yàn)的成分?沒有合適的特征描述的成分第九頁，共三十八頁。嚴(yán)格把握化妝品成分的使用條件?化妝品成分的安全性評價(jià)必須考慮使用條件和暴露因素（量、途徑、持續(xù)時間、頻度等）

?化妝品所用組成成分的類別

?使用的方法（擦、噴、抹、洗等）

?產(chǎn)品中組成成分的濃度

?每次使用的量

?使用的頻度

?皮膚接觸的總面積

第十頁，共三十八頁。嚴(yán)格把握化妝品成分的使用條件

?接觸的部位（粘膜、曬傷的皮膚等）?接觸的持續(xù)時間（駐留型產(chǎn)品、淋洗型產(chǎn)品等）?合理的可預(yù)見的增加暴露的誤用?消費(fèi)人群的類型（兒童、敏感皮膚的人等）?預(yù)計(jì)消費(fèi)者的數(shù)量?用于暴露于陽光下的皮膚部位?可能進(jìn)入體內(nèi)的量

第十一頁，共三十八頁。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員?安全性評價(jià)人員應(yīng)由毒理、化學(xué)、皮膚病學(xué)、配方人員等組成?安全性評價(jià)人員的素質(zhì)?有良好的專業(yè)知識和道德操守

?能緊密跟蹤安全性評價(jià)相關(guān)信息

?不參與與產(chǎn)品有關(guān)的管理和商業(yè)活動

第十二頁，共三十八頁。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員?安全性評價(jià)人員負(fù)責(zé)確定的事項(xiàng)?配方中的組成成分是否符合法規(guī)的所有要求（使用條件、濃度等），有否法規(guī)禁用的物質(zhì)?對于評價(jià)的成分是否有特殊的問題需考慮，有否足夠的使用經(jīng)驗(yàn)，是否安全

?可得到的資料是否是相關(guān)的和足夠的

?是否會出現(xiàn)相關(guān)毒理學(xué)效應(yīng)的相互作用和/或改變透皮特性

?是否需補(bǔ)充評價(jià)成分或終產(chǎn)品的資料第十三頁，共三十八頁。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)安全性評價(jià)人員?安全性評價(jià)人員應(yīng)得出的結(jié)論?產(chǎn)品在無需特別警告或注意條件下使用是安全的?產(chǎn)品在一定類型的包裝下使用、或添加警告、或定出使用方式和限用量條件下是安全的

?在擬用條件下產(chǎn)品是不安全的

?已有的資料不足以確定產(chǎn)品是否安全

?需注明或不需注明特殊的安全性聲明?

?

若安全性評價(jià)人員得出的結(jié)論是在正?；蚩深A(yù)見條件下使用是不安全的，那么該產(chǎn)品不能上市。安全性評價(jià)人員的建議必須遵循

第十四頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?中國《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》2007化妝品的新原料，一般需進(jìn)行下列毒理學(xué)試驗(yàn)：?急性經(jīng)口和急性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)?皮膚和急性眼刺激性/腐蝕性試驗(yàn)?皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)?皮膚光毒性和光敏感試驗(yàn)（原料具有紫外線吸收特性需做該項(xiàng)試）?致突變試驗(yàn)（至少應(yīng)包括一項(xiàng)基因突變試驗(yàn)和一項(xiàng)染色體畸變試驗(yàn)）?亞慢性經(jīng)口和經(jīng)皮毒性試驗(yàn)?致畸試驗(yàn)；?慢性毒性/致癌性結(jié)合試驗(yàn)?毒物代謝及動力學(xué)試驗(yàn)?根據(jù)原料的特性和用途，還可考慮其它必要的試驗(yàn)如果該新原料與已用于化妝品的原料化學(xué)結(jié)構(gòu)及特性相似，則可考慮減少某些試驗(yàn)?

今后有可能根據(jù)具體情況提出具體要求第十五頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料

一、一般性毒理學(xué)資料

1.毒理學(xué)試驗(yàn)研究資料

2.其他資料

二、對于在“化妝品規(guī)程”附件III和IV列出的染發(fā)劑的特殊要求

?企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求第十六頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料--一般性毒理學(xué)資料毒理學(xué)試驗(yàn)研究資料

1.急性毒性（有的話）7.致癌性

2.刺激性和腐蝕性8.生殖毒性

3.皮膚過敏性9.毒代動力學(xué)

4.皮膚/經(jīng)皮吸收10.光誘發(fā)毒性

5.重復(fù)染毒毒性11.人體資料

6.致突變性/遺傳毒性

第十七頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料

一般來說，第1-6項(xiàng)是最低的基本要求。當(dāng)考慮到有經(jīng)口攝入可能或皮膚/經(jīng)皮吸收資料提示受試成分可透過皮膚（考慮到物質(zhì)的毒理學(xué)性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)）時，第7-9項(xiàng)就變得需要了，同時，也需特殊地增加致突變性/遺傳毒性的資料。當(dāng)化妝品擬用于暴露于陽光的皮膚時，需特別地增加光誘發(fā)毒性的資料（第10項(xiàng)）

第十八頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?SCCP評價(jià)“化妝品規(guī)程”附件中的物質(zhì)所需的毒理學(xué)資料

--其他資料與相關(guān)試驗(yàn)研究一起，還需提供下列資料：

1.有關(guān)流行病學(xué)和/或觀察到的經(jīng)歷的報(bào)道

2.各個物質(zhì)/化合物/制劑的所有能得到的生態(tài)和環(huán)境影響的描述

3.所有有關(guān)的發(fā)表的文獻(xiàn)

4.所用文獻(xiàn)方法的描述

5.申請人有用的發(fā)現(xiàn)

6.在他處得到的材料.第十九頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?對于在“化妝品規(guī)程”附件III和IV列出的染發(fā)劑的特殊要求

需提供下列3項(xiàng)試驗(yàn)：

1.細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)

2.體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)（優(yōu)選小鼠淋巴瘤試驗(yàn)）

3.體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)或體外哺乳動物細(xì)胞微核試驗(yàn)。當(dāng)上述3項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果以及定量構(gòu)效關(guān)系、理化特性等顯示，受試染發(fā)劑可能具有致突變性或遺傳毒性時，可能要求增加致突變試驗(yàn)項(xiàng)目。第二十頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求從歐洲的法規(guī)觀點(diǎn)出發(fā)，很多化妝品組成成分可簡單地遵循危險(xiǎn)物質(zhì)法規(guī)，事實(shí)是，用作化妝品組成成分的物質(zhì)不可能增加對毒理學(xué)資料的額外要求每年生產(chǎn)或向歐盟進(jìn)口的量在100公斤至1噸的危險(xiǎn)性物質(zhì)的毒理學(xué)資料要求包括：

1.急性毒性（經(jīng)口、經(jīng)皮或吸入）

2.皮膚和眼刺激性

3.過敏性

4.致突變性第二十一頁，共三十八頁。安全性評價(jià)所需毒理學(xué)資料?歐盟?企業(yè)安全性評價(jià)員對“化妝品規(guī)程”附件以外化妝品成分安全性評價(jià)的毒理學(xué)資料要求

礦物質(zhì)、動物性、植物性、生物技術(shù)組成成分的鑒定第二十二頁，共三十八頁?；瘖y品原料安全性評價(jià)的步驟

?1危害識別：根據(jù)化妝品原料的理化特性、毒理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床研究、人群流行病學(xué)調(diào)查、定量構(gòu)效關(guān)系等資料來確定該受試原料是否對人體健康存在潛在的危害?2劑量反應(yīng)關(guān)系評定：分析評價(jià)受試原料的毒性反應(yīng)與暴露間的關(guān)系。對有閾值的化學(xué)物，確定“未觀察到有害作用的劑量水平（NOAEL）”。如無法得到NOAEL，可用“觀察到有害作用的最低劑量水平（LOAEL）”。對于無閾值的致癌劑，可根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)用合適的劑量反應(yīng)關(guān)系外推模型來確定該化學(xué)物的實(shí)際安全劑量（VSD）第二十三頁，共三十八頁?；瘖y品原料安全性評價(jià)的步驟

?

3暴露評定：確定人體暴露于受試原料的量及頻度（包括可能的高危人群，如兒童、孕婦等）

?

4危險(xiǎn)性特征：確定受試原料對人體健康造成危害的概率及范圍。對具有閾值的化學(xué)物，計(jì)算安全邊際（MoS）。對于沒有閾作用的物質(zhì)（如無閾值的致癌劑），應(yīng)確定暴露量與實(shí)際安全劑量（VSD）之間的差異

第二十四頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算?1.以百分率表示經(jīng)皮吸收結(jié)果的方法

SED（mg/kg?bw/d）

───全身暴露量；A(g/d)───每天使用化妝品終產(chǎn)品的量，不同類型化妝品終產(chǎn)品每天的使用量(見表1）C(%)───在使用部位化妝品終產(chǎn)品中受試成分的濃度DAp(%)───皮膚吸收率（以百分率表）60kg───假設(shè)的人體體重第二十五頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算表1每日化妝品接觸量*

駐留系數(shù)是考慮到由于化妝品使用于濕的皮膚或頭發(fā)上而導(dǎo)致的化妝品被沖洗或稀釋的量第二十六頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算?2.以μg/cm2表示經(jīng)皮吸收結(jié)果的方法

SED（mg/kg?bw/d）───全身暴露量DAa(μg/cm2)───皮膚吸收量（以吸收量/cm2表示）SSA(cm2)───接觸受試化妝品終產(chǎn)品的皮膚表面積，接觸每種化妝品終產(chǎn)品的皮膚暴露面積見表2F(d-1)───每天給予化妝品終產(chǎn)品的次數(shù)R（%）───駐留系數(shù)，這是由于考慮到化妝品使用于濕的皮膚或頭發(fā)上致使化妝品被沖洗或稀釋，僅有少部分殘留在皮膚上而設(shè)的殘留比例60kg───假設(shè)的人體體重

第二十七頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-全身暴露量（SED）的計(jì)算表2接觸每種化妝品的皮膚暴露表面積

第二十八頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-安全邊際（MOS）的計(jì)算

?安全邊際的計(jì)算方法適用于對具有閾值的非致癌物進(jìn)行安全性評價(jià)

MOS=

通常認(rèn)為MOS至少在100以上，此化學(xué)物才是安全的

第二十九頁，共三十八頁。危險(xiǎn)性特征-實(shí)際安全劑量（VSD）

?對于沒有閾作用的物質(zhì)（如無閾值的致癌劑），應(yīng)確定暴露量與實(shí)際安全劑量（VSD）之間的差異

第三十頁，共三十八頁?；瘖y品終產(chǎn)品安全性評價(jià)?每一種化妝品均可被視為單個化妝品組成成分的組合。需要得到其組成成分相關(guān)的毒理學(xué)信息、弄清其毒性；在某些情況下，為了作出更好的安全性評估，需要更多的有關(guān)化妝品終產(chǎn)品的信息：如對于特別消費(fèi)者（如嬰兒、敏感皮膚等）、添加有皮膚通透劑和/或皮膚刺激物（透皮增強(qiáng)劑、有機(jī)溶劑組分等）、單個組成成分間的化學(xué)反應(yīng)而形成有較高毒理學(xué)意義的新物質(zhì)、特殊制劑（脂質(zhì)體和其它發(fā)泡劑）的化妝品應(yīng)予以特殊關(guān)注。在產(chǎn)品最終進(jìn)入市場之前，尚需在大量的人體志愿者身上進(jìn)行相容性試驗(yàn)

?安全性評價(jià)者決不希望進(jìn)入市場的產(chǎn)品在可預(yù)見的使用條件下引起任何不良作用

?第三十一頁，共三十八頁?；瘖y品終產(chǎn)品安全性評價(jià)?化妝品組成成分的毒理學(xué)特性

1.整體動物試驗(yàn)2.經(jīng)確證或有效的體外替代試驗(yàn)方法3.人體臨床觀察和人體志愿者的相容性試驗(yàn)資料4.源于資料庫、發(fā)表文獻(xiàn)、內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)及原料供應(yīng)商的資料，構(gòu)效關(guān)系的結(jié)構(gòu)變化資料5.同類化合物的相關(guān)資料?對于化妝品終產(chǎn)品，評價(jià)的重點(diǎn)應(yīng)放在局部毒性（皮膚和眼刺激、皮膚過敏和光毒及光敏性）的評價(jià)。對于有明顯的經(jīng)皮吸收的，應(yīng)詳盡地評價(jià)全身作用

?第三十二頁，共三十八頁?；瘖y品終產(chǎn)品安全性評價(jià)?化妝品終產(chǎn)品的穩(wěn)定性和理化性質(zhì)

?應(yīng)制訂化妝品終產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性，保證在運(yùn)輸、貯存過程中終產(chǎn)品的物理狀態(tài)不會發(fā)生改變

?應(yīng)進(jìn)行適合于化妝品和擬用類型的相關(guān)穩(wěn)定性試驗(yàn)。市場擬用容器的物理穩(wěn)定性也需進(jìn)行測試

?應(yīng)控制每批投放市場終產(chǎn)品的相關(guān)理化指標(biāo):

（1）制劑的類型（O/W或W/O乳劑、混懸液、露、粉類、氣溶膠）（2）感官性狀（顏色、氣味等）（3）液體制劑的pH（在

℃的溫度時）（4）液體狀態(tài)的粘度（在

℃的溫度時）（5）根據(jù)特定需要的其它指標(biāo)

?第三十三頁，共三十八頁?；瘖y品終產(chǎn)品安全性評價(jià)?化妝品終產(chǎn)品的安全性評價(jià)安全性評價(jià)者應(yīng)全面考慮所有單個組成成分和終產(chǎn)品（好的和不好的）的毒理學(xué)資料、化學(xué)和/或生物學(xué)相互作用、人體擬使用的途徑或其它可能的途徑暴露的資料。一旦有某一特定組成成分的NOAEL值，就應(yīng)計(jì)算其安全邊際（MoS）最后，應(yīng)對產(chǎn)品的安全性作常規(guī)性審核。為達(dá)此目的，應(yīng)收集產(chǎn)品在市售過程中對人體健康的副作用（正?；虿贿m使用的投訴及跟蹤結(jié)果），供產(chǎn)品的下次安全性評價(jià)參考

?第三十四頁，共三十八頁?；瘖y品終產(chǎn)品安全性評價(jià)?確?；瘖y品終產(chǎn)品的微生物學(xué)質(zhì)量

?保護(hù)化妝品免受微生物污染是十分重要的：

1.確?；瘖y品對消費(fèi)者的微生物學(xué)安全性

2.保持產(chǎn)品的使用質(zhì)量和特性

3.保證衛(wèi)生和高質(zhì)量的管理。

盡管據(jù)報(bào)道僅有一小部分的化妝品微生物污染可致消費(fèi)者受微生物感染，但化妝品微生物污染可破壞或嚴(yán)重降低其使用質(zhì)量

為了確保產(chǎn)品的質(zhì)量和消費(fèi)者的安全，有