肺癌藥物治療中的藥物相互作用

肺癌藥品治療中藥品相互作用肺癌藥物治療中的藥物相互作用第1頁大綱概述患者過敏史、及適用藥品對藥品選擇影響藥劑學藥品相互作用藥代動力學水平相互作用藥效學水平相互作用肺癌藥物治療中的藥物相互作用第2頁在說明書同意適應(yīng)癥、使用方法用量下使用，仍會造成較嚴重毒性反應(yīng)腫瘤治療特點藥品治療窗窄個體化差異大長久身體與心理考驗，腫瘤患者容忍度較低化療方案復雜藥品治療方案復雜，輔助用藥經(jīng)常被忽略疾病診療與發(fā)病機制指南與共識內(nèi)容不停更新，藥品治療方案及監(jiān)測方式也不停在更新，規(guī)范使用難度大患者生存期延長慢性病治療特點各種治療方式相互影響、各種治療藥品相互作用概述肺癌藥物治療中的藥物相互作用第3頁挪威，腫瘤相關(guān)死亡住院患者，4%與藥品相互作用相關(guān)【1】。加拿大不臥床化療患者，潛在藥品相互作用27%?；熁颊咚幤废嗷プ饔檬录?76起，藥代動力學水平：55%，藥效學水平：25%；非抗腫瘤藥品之間：87%；含抗腫瘤藥品相互作用：13%【2】。最常見非抗腫瘤藥品：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險原因：藥品數(shù)目、種類、腦轉(zhuǎn)移。腫瘤藥品治療中相互作用發(fā)生肺癌藥物治療中的藥物相互作用第4頁肺癌藥物治療中的藥物相互作用第5頁患者個體情況輕易被忽略---過敏史肺癌藥物治療中的藥物相互作用第6頁患者用藥往往是環(huán)環(huán)相扣慣用保肝藥品：多烯磷脂、復方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時，臨床往往選取是復方甘草酸苷這類患者選取利尿劑應(yīng)慎重，速尿會誘發(fā)低血鉀發(fā)生

更換利尿劑或適量補鉀肺癌藥物治療中的藥物相互作用第7頁藥品相互作用定義與分類聯(lián)合或先后序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥品時，使原有藥品作用和效應(yīng)增強或減弱現(xiàn)象。依據(jù)發(fā)生呢個機制分類藥劑學相互作用藥動學相互作用藥效學相互作用肺癌藥物治療中的藥物相互作用第8頁藥劑學水平相互作用---胰島素藥品學水平相互作用是指藥品之間在化學或者物理性質(zhì)上相互作用，在用藥前混合后造成一個或兩個藥品療效或副作用等特征發(fā)生改變。發(fā)生在藥品添加到靜脈輸液（或注射）容器中混合時，包含沉淀、結(jié)晶、變色以及藥品與容器相互作用，造成藥品生物利用度下降和藥效降低。肺癌藥物治療中的藥物相互作用第9頁藥代動力學：主要是研究藥品在人體（主要是患者）吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程動態(tài)改變規(guī)律，并利用數(shù)字圖解或方程計算來表示其規(guī)律。藥品吸收分布代謝排泄

指一個藥品使另一個并用藥品發(fā)生藥代動力學改變，即一個藥品影響了另一個藥品吸收、分布、代謝或去除。藥動學水平相互作用肺癌藥物治療中的藥物相互作用第10頁離子作用pH影響食物影響吸附作用胃腸運動影響減弱腸吸收機能一、影響藥品吸收肺癌藥物治療中的藥物相互作用第11頁多數(shù)靶向化療藥品為弱堿性小分子藥品年Smelick等使用一個流行病學方法調(diào)查使用PPIs癌癥患者，他們從280萬患者數(shù)據(jù)庫中取得了使用PPIs處方癌癥患者數(shù)據(jù)，評定不一樣癌癥類型、不一樣治療方案中使用抑酸藥品比率，使用率在20-55%之間[1]?！?】Smelick,G.S.etal.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeutics[S110].AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,12–17March.吸收過程中藥品相互作用肺癌藥物治療中的藥物相互作用第12頁Table1.Physicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragents

CancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences肺癌藥物治療中的藥物相互作用第13頁吉非替尼（Erlotinib）與PPIs相互作用水中溶解性也表達出PH依賴型特點，從pH值1.0時21mg/ml，伴隨PH升高，顯著降低到pH值7.0時低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采取口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼AUC與Cmax分別降低了44%和70%?！?】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)—AssessmentReport().肺癌藥物治療中的藥物相互作用第14頁厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs相互作用40mg奧美拉唑使用7天，150mg單劑量厄洛替尼同時使用其AUC和Cmax分別降低了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid用藥方法相對奧美拉唑?qū)τ诙蚵逄婺狍w內(nèi)藥代動力學影響最小，其AUC和Cmax分別降低了15%和17%。簡單增加厄洛替尼劑量并不能填補因為藥品相互作用所帶來藥效學降低?！?】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation().肺癌藥物治療中的藥物相互作用第15頁克唑替尼（

Crizotinib）與PPIs相互作用克唑替尼含有pH依賴性溶解度，在1.6-8.2PH范圍內(nèi)，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會影響克唑替尼吸收。不過，還沒有正式研究對其統(tǒng)計更新?？诉蛱婺崤c高脂餐適用時AUC和Cmax降低14%。產(chǎn)品說明書上表明，克唑替尼可不考慮食物對其影響。[9]USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation().肺癌藥物治療中的藥物相互作用第16頁質(zhì)子泵抑制劑作用連續(xù)時間服用標準劑量PPI第5天，胃內(nèi)PH〉4連續(xù)時間埃索美拉唑14h雷貝拉唑12.1h奧美拉唑11.8h蘭索拉唑11.3h泮托拉唑10.1h肺癌藥物治療中的藥物相互作用第17頁肺癌藥物治療中的藥物相互作用第18頁肺癌藥物治療中的藥物相互作用第19頁TKI與抑酸性藥品同時使用提議肺癌藥物治療中的藥物相互作用第20頁藥品分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥品白蛋白結(jié)合堿性藥品a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄藥品，藥品與血漿蛋白結(jié)合程度會對藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽肺癌藥物治療中的藥物相互作用第21頁順鉑、卡鉑與昂丹司瓊相互作用

在昂丹司瓊影響下，順鉑與HSA相互作用力類型由靜電引力轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷饔昧橹鳎苟咝纬蓮秃衔镉臃€(wěn)定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引發(fā)嘔吐時，可能會同時提升順鉑血漿蛋白結(jié)合率，降低其游離藥品濃度，造成藥效降低，應(yīng)注意調(diào)整改療方案。在昂丹司瓊影響下，卡鉑與HSA相互作用力類型未發(fā)生改變，但二者形成復合物穩(wěn)定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引發(fā)嘔吐時，可能會同時降低卡鉑血漿蛋白結(jié)合率，造成其游離藥品濃度增大，加重其不良反應(yīng)，應(yīng)注意降低卡鉑用量以減輕患者痛苦。熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白相互作用（王琛，藥品化學

山西醫(yī)科大學

（學位年度））肺癌藥物治療中的藥物相互作用第22頁藥品生物轉(zhuǎn)化主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見酶，易被藥品誘導和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥品生物轉(zhuǎn)化原因---遺傳原因---藥品相互作用---其它原因肺癌藥物治療中的藥物相互作用第23頁肺癌藥物治療中的藥物相互作用第24頁FDA藥品相互作用研究指南（）肺癌藥物治療中的藥物相互作用第25頁抗腫瘤藥品CYP和PGP特質(zhì)肺癌藥物治療中的藥物相互作用第26頁口服靶向藥品藥品相互作用克唑替尼：強CYP3A4抑制劑，應(yīng)盡可能防止與一些治療窗窄CYP3A4底物（如環(huán)孢素或辛伐他?。┻m用或者親密監(jiān)測毒副作用。厄洛替尼：與強CYP3A4誘導劑利福平適用會大幅降低厄洛替尼暴露量。與其它中強度CYP3A4誘導劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）適用也可能降低厄洛替尼暴露量。肺癌藥物治療中的藥物相互作用第27頁口服靶向藥品藥品相互作用吉非替尼：與中強度CYP3A4誘導劑苯妥英適用會造成吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導劑人參也會發(fā)生潛在藥品相互作用。假如必須與中強度CYP3A4誘導劑適用，應(yīng)將吉非替尼用量從每日250mg提升至每日500mg。因為對CYP3A4競爭作用，吉非替尼可增加華法林治療國際標準化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥品有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、銀杏葉片。肺癌藥物治療中的藥物相互作用第28頁口服靶向藥品相互作用處理策略肺癌藥物治療中的藥物相互作用第29頁臨床常見抗腫瘤治療中延長QTc間期藥品抗抑郁藥品（氟西汀、帕羅西?。┛垢腥舅幤罚ù蟓h(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥品（苯海拉明、雷尼替?。┪改c動力藥品（多潘立酮、西沙比利）肺癌藥物治療中的藥物相互作用第30頁氟尿嘧啶衍生物與華法令藥品相互作用

年Delate等［1］調(diào)查統(tǒng)計了美國4個腫瘤研究中心

年1月至

年11月全部早期實體腺瘤并發(fā)血栓形成患者接收抗凝治療統(tǒng)計，抗凝治療腫瘤患者中74%選擇華法林作為一線抗凝藥品，15%選擇低分子肝素?！?】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer［J］.Oncologist，，17(3）：419-417.肺癌藥物治療中的藥物相互作用第31頁氟尿嘧啶衍生物與華法令藥品相互作用R-華法林主要經(jīng)過CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4代謝；而S-華法林經(jīng)過CYP1C9代謝，若華法林與CYP1C9抑制劑聯(lián)用，會提升血藥濃度，增加出血風險［1］Gunes等［2］就5-FU對腫瘤患者CYP1C9活性影響進行了臨床藥代動力學研究，結(jié)果顯示5-FU對CYP1C9活性有抑制作用，這種作用在5-FU多程化療后更顯著，現(xiàn)此現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在基因型為CPY1C9*1*1患者中。替吉奧作為一個前體藥品，其發(fā)生相互作用風險更高，也更復雜。另外加用草酸鉑會深入增加華法令血藥濃度，增加用藥風險。[1]LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements--asystematicreviewandmeta-analysis［J］.EurJClinPharmacol，，65（4）：365-375.[2]GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients[J]BasicClinPharmacolToxicol,,98(1)：197-100.肺癌藥物治療中的藥物相互作用第32頁

藥品排泄腎小球濾過結(jié)合型游離型腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運過程競爭抑制腎小管重吸收脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液pH值大多數(shù)抗腫瘤藥品是經(jīng)過代謝去除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球濾過和腎小管分泌。肺癌藥物治療中的藥物相互作用第33頁肺癌藥物治療中的藥物相互作用第34頁培美曲塞屬于一個陰離子鈉鹽抗腫瘤藥品，體內(nèi)藥品70%-90%以原型經(jīng)過腎小球過濾和腎小管分泌經(jīng)腎排泄。藥代動力學研究中已經(jīng)證實培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥品相互作用多發(fā)生于腎排泄階段。腎小球濾過是不可飽和且不受其它藥品所抑制，而腎小管分泌及重吸收過程是可飽和且可被其它適用藥品所抑制。腎小管細胞膜上陰離子轉(zhuǎn)運體（organicaniontransporter,OAT）中OAT3與OAT4在培美曲塞排泄中起關(guān)鍵作用OAT族轉(zhuǎn)運體含有相同底物專屬性

培美曲塞藥品相互作用發(fā)生特點肺癌藥物治療中的藥物相互作用第35頁