上海藥物所俞強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤、抗腫瘤藥物俞強(qiáng)研究員中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所目前一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)要談的問題1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物目前二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)要談的問題1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物目前三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí)歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問題和方向目前四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本概念Cellcommunication細(xì)胞外，細(xì)胞間。Signaltransduction細(xì)胞內(nèi)，縱向傳導(dǎo)。Signalingnetworks細(xì)胞內(nèi)，橫向調(diào)控。目前五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)IL-10

IL-12

TNFa

TNFb

IL-1

IL-6IL-10IL-12IL-15TNFaIFNa

IFNbIFNgMacrophageIL-1

IFNa

IFNb

TNFa

TNFb

B-CellIL-1IFNaIL-6IFNb

IL-10TNFa

IL-12TNFb

IL-1IFNa

IL-2IFNb

IL-4IFNg

IL-6

IL-10

IL-13

IL-14

IL-2IL-16

IL-4IL-17IL-6IFNa

IL-8IFNb

IL-9IFNg

IL-4IL-10

IL-4

IL-5

IL-10

IL-3

IL-4

IL-5IL-4

IL-1

IL-3

IL-4

IL-8IL-4

IL-1IFNg

IL-3TNFaIL-4TNFbIL-8TNFaIL-1IFNa

IL-3IFNbIL-4IFNg

IL-10TNFa

IL-13TNFbIL-1IFNa

IL-6IFNg

IL-8IFNa

IL-10

IL-12

IL-15

IL-18TNFaIL-1

IL-8

TNFaIL-1

IL-8IL-5EosinophilBasophilNeutrophilT-CellMastCellIL-4IL-3

IL-9

IL-10

2009ProteinL

c目前六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC目前七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖100pathwaymap目前八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC目前九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)Review:Proteinkinasesareubiquitousenzymesthatareabletomodulatetheactivitiesofotherproteinsbyaddingphosphategroupstotheirtyrosine,serine,orthreonineaminoacids(phosphorylation).MAPKs(Mitogen-ActivatedProteinKinases),whichareactivatedbymanydifferentsignals,belongtoalargefamilyofserine/threonineproteinkinasesthatareconservedinorganismsasdiverseasyeastandhumans.MAPKsdeliverextracellularsignalsfromactivatedreceptorstovariouscellularcompartments,notablythenucleus,wheretheydirecttheexecutionofappropriategeneticprograms,includingactivationofgenetranscription,proteinsynthesis,cellcyclemachinery,celldeath,anddifferentiation.AuniquefeatureofMAPKsisthattheythemselvescanbeactivatedbyadditionofphosphategroupstoboththeirtyrosineandthreonineaminoacids(dualphosphorylation)afterstimulationofareceptor.MammalianMAPKpathwayscanbeactivatedbyawidevarietyofdifferentstimuliactingthroughdiversereceptorfamilies,includinghormonesandgrowthfactorsthatactthroughreceptortyrosinekinases[e.g.,insulin,EGF(EpidermalGrowthFactor),PDGF(Platelet-DerivedGrowthFactor),andFGF(FibroblastGrowthFactor)]orcytokinereceptors(e.g.,growthhormone)tovasoactivepeptidesactingthroughG-proteincoupled,seven-transmembranereceptors(e.g.,ANGII,endothelin),TGF-Beta(TransformingGrowthFactor-Beta)-relatedpolypeptides,actingthroughSer-Thrkinasereceptors,inflammatorycytokinesoftheTNF(TumorNecrosisFactor)familyandenvironmentalstressessuchasosmoticshock,ionizingradiationandischemicinjury.MAPKsoperateinmodulescomposedofthreeproteinkinasesthatphosphorylateandactivateeachothersequentially:MAPKKK(MAPKinaseKinaseKinase)activatesMAPKK(MAPKinaseKinase),whichthenactivatesMAPKinase.Currently,atleast14MAPKKKs,7MAPKKs,and12MAPKshavebeenidentifiedinmammaliancells.Thesekinasemoduleshavebeenduplicatedwithslightvariations,allowingcellstoinstigatemultiplebiologicalresponsesthroughasetofMAPkinase-wiringnetworks.Inmammaliancells,threeMAPKfamilieshavebeenclearlycharacterized:namelyclassicalMAPK,alsoknownasERK(Extracellularsignal-RegulatedKinase),JNK/SAPK(C-JunN-terminalKinase/Stress-ActivatedProteinKinase)andp38Kinase(Ref.1).目前十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí)歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問題和方向目前十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞HenryHallettDaleOttoLoewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)SuneK.Bergstr?mBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生長(zhǎng)因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)目前十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的重要發(fā)現(xiàn)目前十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)胰島素 胰島素是控制血糖的重要手段，在糖尿病治療中占有無可替代的地位，也是內(nèi)分泌科醫(yī)生處方率最高的藥品之一?；叵?0年前的那個(gè)夏天，若不是加拿大醫(yī)生班廷（Banting）及其助手貝斯特（Best）發(fā)現(xiàn)胰臟萃取液可以降低糖尿病狗的高血糖，并改善其他糖尿病癥狀，我們無法想象糖尿病患者今天的命運(yùn)。當(dāng)胰島素的應(yīng)用變得唾手可及時(shí)，用好、用巧胰島素是每一位內(nèi)分泌科醫(yī)生的執(zhí)著追求，也是對(duì)Banting和Best最好的致敬。目前十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí)歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問題和方向目前十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)ThreeTypesofCellularSignalsSolubleFactorsCell-CellCell-Matrix目前十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)PKinasePhosphataseProteinPhosphorylationSer/ThrTyrPSer/ThrTyr目前十七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)PPShcGrb2SH2SH3SOSRasGDPRasGTPTranscriptionFactorPSurvivalGrowthNucleusCytoplasmMAPKPMEKPRafPMAPKP目前十八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)RafAktPPPPDKPPI3KPPSH-2SH-3Grb2PPPSosMAPKRas-GDPRas-GTPMEKPPPSurvivalGrowthSignalTransductionthroughTyrosineKinasesCaspase目前十九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)11ECMIntegrinRasGrb2SrcCasPaxillinSrcCasPaxillinGrb2CrkCrkFAKFAKPPPPPPPPPI3KMAPKSurvivalGrowthPPGrb2ShcGrowthFactor目前二十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)Inflammatory

CytokinesGPCRCNSHCSOSeIF4EPAK1PAK2MLK2MLK3MLK1MAP3K6LZKMEK1MEK2MEK5MEKK1MEKK4MKK7IKKsNIKASK1TAK1ERK3SEK1JNK3JNK2MAPKAPK2MAPKAPK3PRAKp38-ap38-b2p38-dp38-gMKK6MKK3HGKCGKGLKCGKRHPK1ZPKCrkCrkL

ERK3RelatedERK2ERK1RSK1RSK2RSK3MSK1/2MNK1/2ATF2Elk1CREBNF-kBNF-kBIkBsDegradationIkBsHSP25/27GrowthFactorsGrowthFactorReceptorsTGFbRTGFbREGFRIL-RsTGFbTNFRJNK1PILsDaxxMAP3KsMAP3KsMAP4KsMAP2KsMAPKsMAPKsMAP2KsMAP2KsMAP3KsMAP3KsGeneExpressionTranslation

CytoskeletonChromatinRemodelingG-Proteinsc-JunHistone-H3ERK3MAPKsMEKK3TPL2MEKK2RafRasEGFGRB2GRB2SOSCDC42GEFsPI3KTRAF2TRADDTNFsMAPKFamilyPathwayMAPKsRIPC目前二十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的重要蛋白蛋白激酶：518個(gè)，90個(gè)TK蛋白磷酸酶：70個(gè)G-蛋白偶聯(lián)受體：850個(gè)離子通道：400個(gè)細(xì)胞核受體：48個(gè)轉(zhuǎn)錄因子：1100個(gè)目前二十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)Total:58HumanReceptorProtein-TyrosineKinases目前二十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)HumanCytoplasmicProtein-TyrosineKinasesTotal:32目前二十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)目前二十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí)歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威：綜述文章，會(huì)議主講問題和方向目前二十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本知識(shí)歷史研究?jī)?nèi)容研究權(quán)威問題和方向：畫圖目前二十七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)PPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPSTAT2STAT1STAT2STAT1STAT1STAT2STAT1STAT1IRF9IRF9CREBIFNGR1IFNGR2INFgIFNa,IFNb,

IFNe,IFNk,IFNw

TranslationmRNATranscriptionSer727InterferonPathwayISREGASGeneExpressionTranscriptionPI3KPI3KMAPKKKMAPKK6MAPKK3STAT1STAT1STAT1STAT1/2p38mTORIRS1/24EBP1Rac1eIF4EeIF4EIRF9GEFsVavMSK1MSK2RSP6p70S6KPKCdIFNAR1IFNAR2JAK2JAK1JAK1TYK2Histone-H3C目前二十八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)要談的問題1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物目前二十九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤研究的歷史Hippocrates

希波克拉底(ca.460BC–ca.370BC)GreekwordCarcinos(craborcrayfish)最早提出和描述Cancer被西方尊為“醫(yī)學(xué)之父”的古希臘著名醫(yī)生，歐洲醫(yī)學(xué)奠基人，古希臘醫(yī)師，西方醫(yī)學(xué)奠基人。提出“體液(humours)學(xué)說”，他的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)對(duì)以后西方醫(yī)學(xué)的發(fā)展有巨大影響。卒于公元前377年，享年八十三歲。目前三十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤研究的歷史1775英國(guó)醫(yī)生PercivallPott發(fā)現(xiàn)煤焦油引發(fā)陰囊癌1900德國(guó)細(xì)胞生物學(xué)家TheodorBoveri提出染色體突變1970美國(guó)加州大學(xué)教授G.SteveMartin發(fā)現(xiàn)雞病毒Srconcogene1976美國(guó)加州大學(xué)教授J.MichaelBishopandHaroldE.Varmus發(fā)現(xiàn)人的oncogene。1989年獲諾貝爾獎(jiǎng)1982美國(guó)哈佛大學(xué)GeoffreyM.Cooper，NIHMarianoBarbacid和StuartA.Aaronson和MITRobertWeinberg發(fā)現(xiàn)Ras突變1986美國(guó)MITRobertWeinberg和加州大學(xué)的WHLee發(fā)現(xiàn)RbTumorsuppressorgene目前三十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)男性發(fā)生率目前三十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)女性發(fā)生率目前三十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)男性死亡率目前三十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)女性死亡率目前三十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤及其分類良性腫瘤

生長(zhǎng)速度緩慢，表面較光滑，并不侵入鄰近的正常組織內(nèi)，瘤體周圍常形成包膜，與正常組織分界明顯。

惡性腫瘤

上皮細(xì)胞發(fā)生惡變的稱為癌間葉組織發(fā)生惡變的稱為肉瘤來源于骨髓和淋巴系統(tǒng)的稱之為白血病腫瘤：人體組織器官的細(xì)胞在外來和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。

目前三十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤病體目前三十七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)良性腫瘤目前三十八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)惡性腫瘤目前三十九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)多次突變促進(jìn)腫瘤進(jìn)展目前四十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤血管發(fā)生目前四十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)靶向腫瘤血管的治療策略目前四十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的疾病生長(zhǎng)和分化疾病生理功能疾病心血管、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病腫瘤、炎癥、畸形細(xì)胞疾病細(xì)胞生理活動(dòng)生長(zhǎng)和分化目前四十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病生長(zhǎng)因子膜受體胞內(nèi)激酶轉(zhuǎn)錄因子DNA復(fù)制細(xì)胞分裂目前四十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路和致癌基因生長(zhǎng)因子膜受體胞內(nèi)激酶Src,Abl,Syk,BTK,Ras,CDKEGFR,PDGFR,HER2,VGFRSis轉(zhuǎn)錄因子DNA復(fù)制細(xì)胞分裂Myc,Jun,Fos目前四十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤是基因突變的疾病CategoryExamplesGrowthfactors,ormitogensc-Sis(PDGF)Receptortyrosinekinasesepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR),platelet-derivedgrowthfactorreceptor(PDGFR),andvascularendothelialgrowthfactorreceptor(VEGFR),HER2/neuCytoplasmictyrosinekinasesSrc-family,Syk-ZAP-70family,andBTKfamilyoftyrosinekinases,theAblgeneinCML-PhiladelphiachromosomeCytoplasmicSerine/threoninekinasesandtheirregulatorysubunitsRafkinase,andcyclin-dependentkinases(throughoverexpression).RegulatoryGTPasesRasproteinTranscriptionfactorsMyc,Jun,FosTumorsuppressorgenesp53,Rb,PTENOncogeneandTumorSuppresserGene目前四十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)8HallmarksofCancersustainingproliferativesignaling,evadinggrowthsuppressors,resistingcelldeath,enablingreplicativeimmortality,inducingangiogenesis,activatinginvasionandmetastasis,reprogrammingofenergymetabolism,evadingimmunedestruction.Thedevelopmentofeachhallmarkinvolvesmultiplesignalingpathways.目前四十七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)要談的問題1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物目前四十八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)藥是什么？目前四十九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)化學(xué)藥/小分子藥西藥：合成化合物(包括結(jié)構(gòu)改造的天然化合物)中藥:

天然化合物目前五十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)西藥是什么？藥物靶點(diǎn)已知藥物已知靶點(diǎn)數(shù)對(duì)應(yīng)人類基因數(shù)G-蛋白偶聯(lián)受體30%30600細(xì)胞核受體13%1050離子通道13%10400酶（受體）10%201000DNA/RNA10%轉(zhuǎn)錄因子1000西藥是蛋白質(zhì)活性調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑。已知藥物靶點(diǎn)目前五十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)中藥是什么？植物的湯天然化合物的湯蛋白質(zhì)調(diào)控劑，多數(shù)是抑制劑目前五十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)中藥的發(fā)現(xiàn)1、嘴嘗2、人體試驗(yàn)中藥五味：辛、甘、咸、酸、苦西醫(yī)五味：鮮、甜、咸、酸、苦G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道目前五十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)中、西藥比較：共同點(diǎn)1、都是小分子化合物2、都是作用于蛋白質(zhì)3、都是用來治療人類疾病（病/證）目前五十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)中、西藥比較：邏輯簡(jiǎn)單因素和機(jī)理明確的疾病多因素或機(jī)理不明的疾病西藥中藥單體化合物有效安全高活性專一混合物多靶點(diǎn)低活性目前五十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)

世界上會(huì)有多少個(gè)藥？已有藥物:10,000結(jié)構(gòu)類型:1200中草藥結(jié)構(gòu)類型:1000人類基因組:30,000基因已知靶點(diǎn):200理論靶點(diǎn):2000靶點(diǎn)藥目前五十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)要談的問題1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)2、腫瘤和腫瘤基因3、藥的基本概念4、抗腫瘤藥物目前五十七頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤干預(yù)手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療（藥物治療）中醫(yī)藥治療生物治療其它輔助治療目前五十八頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)抗腫瘤藥物的歷史1949鹽酸氮芥Nitrogenmustard第一個(gè)FDA抗腫瘤藥，烷化劑1953甲氨蝶呤MethotrexateDNA代謝抑制劑，四氫葉酸脫氫酶抑制劑1953巰嘌呤MercaptopurineDNA代謝抑制劑，嘌呤類似物1963長(zhǎng)春堿VCR有絲分裂抑制劑1970普卡霉素Plicamycin抗生素，DNA結(jié)合物1977他莫昔芬Tamoxifen，激素類似物1978順鉑Cisplatin，DNA損傷1979阿霉素Doxorubicin，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑2001伊馬替尼Imatinib（Gleevec），酪氨酸激酶抑制劑2004阿瓦斯丁Avastin，新生血管抑制劑2006赫賽汀Herceptin，抗體藥目前五十九頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)腫瘤基因細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路抗腫瘤藥烷化劑，DNA代謝抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗生素生物堿、萜類化合物TK抑制劑，抗體藥，新生血管抑制劑生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶胞內(nèi)激酶轉(zhuǎn)錄因子DNA合成細(xì)胞分裂RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,CDK,PLK抑制劑Jun,Fos,Myc,STATs抑制劑

抗體、多肽、小分子Src,Abl,Syk,Ras,Raf,CDKEGFR,PDGFR,HER2,VEGFRSisMyc,Jun,Fos腫瘤是細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路的疾病Rb,p53,PTEN目前六十頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)影響核酸合成、結(jié)構(gòu)與功能干擾蛋白質(zhì)合成、降解與功能調(diào)節(jié)激素平衡靶向信號(hào)傳導(dǎo)分子（單克隆抗體藥物）其他類抗腫瘤藥物的分類（生物功能）200個(gè)目前六十一頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)抗腫瘤藥物的分類（分子機(jī)理）Alkylatingagents(烷化劑15)Cisplatin,carboplatin,oxaliplatin,Theyimpaircellfunctionbyformingcovalentbondswiththeamino,carboxyl,sulfhydryl,andphosphategroups.Mechlorethamine,cyclophosphamide,chlorambucil,ifosfamide.ChemicallymodifyingDNA.Anti-metabolites(代謝抑制20)azathioprine,mercaptopurinePlantalkaloidsandterpenoids(生物堿和萜類25)VincaalkaloidsandtaxanesPreventingmicrotubulefunctionandinhibitingmitosisTopoisomeraseinhibitors(拓?fù)涿敢种苿?5)Camptothecins:irinotecanandtopotecan.amsacrine,etoposide,etoposidephosphate,andteniposide.Antineoplastics(抗生素10)Dactinomycin,doxorubicin,epirubicin,bleomycin目前六十二頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)細(xì)胞毒藥物作用部位嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脫氧核苷酸DNA微管核苷酸還原酶DNA多聚酶長(zhǎng)春堿類羥基脲阿糖胞苷烷化劑、金屬化合物、喜樹堿類、抗癌抗生素5-氟尿嘧啶6-巰嘌呤甲氨蝶呤柔紅霉素、多柔比星有絲分裂目前六十三頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1、烷化劑：環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、塞替哌、白消安

與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)，交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤導(dǎo)致DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼最終引起細(xì)胞損害/死亡。2、

DNA嵌入劑：放線菌素D、博來霉素、阿霉素嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能，為細(xì)胞周期非特異性藥物，按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。3、金屬鉑配合物：卡鉑、奧沙利鉑活潑離子與DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。目前六十四頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)干擾核酸生物合成的藥物1、胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶和二喃氟啶2、嘌呤核苷酸合成抑制劑：6-巰嘌呤4、二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨喋呤和氨喋呤3、核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲、肌苷二醛、腺苷二醛和胍唑5、DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、環(huán)胞苷和氯環(huán)胞苷代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變，因而影響了DNA的合成。

6-GMP對(duì)鳥苷酸激酶有親和能力，可以取代鳥嘌呤，摻入到核酸中去。使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成，干擾脫氧鳥苷核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制。DNA多聚酶有強(qiáng)大的抑制作用，而影響DNA的復(fù)制。抑制核酸還原酶的抑制最終阻止DNA的合成。目前六十五頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)干擾蛋白質(zhì)合成、降解與功能的藥物1、影響微管蛋白功能的藥物：秋水仙堿類、鬼臼毒素類和長(zhǎng)春花生物堿類和紫杉類2、干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿3、干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶4、蛋白酶體抑制劑：Velcade可以抑制蛋白質(zhì)降解，阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡?？蓪⒀逯虚T冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，使腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂?？梢苑恋K紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期；也可作用于細(xì)胞膜，干擾細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，使蛋白質(zhì)的合成受抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。目前六十六頁(yè)\總數(shù)七十四頁(yè)\編于十點(diǎn)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物?雄激素：丙酸睪丸酮和甲基睪丸酮?抗雄性激素類：氟他胺和尼魯他胺?雌激素類：乙烯雌酚和雌二醇?抗雌激素類：他莫昔芬?糖皮質(zhì)激素類：可的松和氫化