腎臟靶點在血糖調(diào)控中的角色和地位探討頁

腎臟靶點在血糖調(diào)控中的角色和地位探討頁第1頁/共19頁DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰島β細胞胰島素分泌受損胰島α細胞胰高血糖素分泌增多

葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機制：“八重奏”第2頁/共19頁腎臟濾過并重吸收大部分葡萄糖葡萄糖產(chǎn)生～250g/day:

飲食攝取～180g/day

葡萄糖合成～70g/day糖異生糖原分解葡萄糖利用~250g/day:

大腦

~125g/day

機體其他部分~125g/day機體葡萄糖總量~450g葡萄糖濾過~180g/day葡萄糖重吸收~180g/day凈余

~0g/dayWrightEM,etal.JIntMed2007;261:32–43.第3頁/共19頁SGLT2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(10%)葡萄糖過濾EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHummel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.減少至沒有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收~10%的葡萄糖是從S3段重吸收SGLT2腎臟是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一環(huán)特定葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT)負責(zé)腎臟的重吸收SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中起主要作用第4頁/共19頁SGLT1與SGLT2的分布與作用SGLT1是胃腸道中吸收葡萄糖與半乳糖的主要轉(zhuǎn)運蛋白近端小腸葡萄糖吸收量減少導(dǎo)致更多的葡萄糖被輸送至腸道遠端增加的葡萄糖代謝刺激L細胞釋放GLP-1和PYYSGLT2在近端小管中表達，大于90%濾過的葡萄糖在此處被重吸收增加腎臟葡萄糖的排泄來可改善血糖控制這種作用機制不依賴于胰島素水平，原因可能為胰腺不表達SGLT2SGLT1在遠端小管中表達，重吸收不足10%濾過的葡萄糖皮質(zhì)外髓質(zhì)內(nèi)髓質(zhì)第5頁/共19頁SGLT負責(zé)腎臟葡萄糖的重吸收，其中SGLT2主要位于腎臟，特異性高、選擇性高EMWright,etal.Physiology.2004;19:370–6.EMWright,etal.JIntMed

2007;261:32–43.EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol.2001;280:F10–8.(緊密連接)(外側(cè)細胞間隙)(基底膜)組織間隙管腔SGLT2SGLT1SGLT2部位腸道，腎臟(S3)腎臟(S1，S2)糖特異性葡萄糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖親和力高Km=0.5mM低Km=2mM葡萄糖轉(zhuǎn)運能力低高第6頁/共19頁腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;

MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過濾率/

重吸收率

/排泄率

(mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，過量的葡萄糖從尿中排出第7頁/共19頁2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高：可能與SGLT的mRNA表達上調(diào)有關(guān)2型糖尿病患者腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG

）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%**P<0.001

DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.TmG~420TmG~317SplayArea0100200300400018036054050001002003004000180360540500葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)腎糖閾值9.5mmol/L腎糖閾值10.9mmol/L健康受試者第8頁/共19頁腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，加重高血糖

腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖

ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42;Abdul-GhaniMA,DeFronzoRA.EndocrPract2008;14:782–90.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時,葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過

葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高高血糖第9頁/共19頁*p<0.05RahmouneH,etal.Diabetes2005;54:3427–34.2型糖尿病患者腎小管細胞SGLT2表達和攝糖能力增加研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細胞（HEPTECs），對其進行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達特征性近端腎小管表型標記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標記物的表達情況，評估2型糖尿病患者腎小管細胞相關(guān)功能第10頁/共19頁19世紀初法國化學(xué)家發(fā)現(xiàn)根皮苷EhrenkranzJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:31–38.JoelRL,etal.DiabetesMetabResRev2005;21:31–38.根皮苷法國化學(xué)家從蘋果樹皮中分離(1835)顯示糖尿效應(yīng)(1865)報道可治療糖尿病患者(1899)大鼠(1903)和人(1933)中發(fā)現(xiàn)的腎臟效應(yīng)作為降糖藥物研發(fā)(1987)發(fā)現(xiàn)可抑制SGLT1和SGLT2第11頁/共19頁SGLT-2抑制劑研發(fā)基礎(chǔ)：可以降低糖尿病患者的腎糖閾FarberSJetal.

JClinInvest195130(2)125-29;MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1971;28:101-09;SilvermanM,TurnerRJ.HandbookofPhysiology.In:WindhagerEE,ed.OxfordUniversityPress;1992:2017-38;CersosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93;DeFronzoRAetal.EndocrinePractice200814(6):782-90.

糖尿病患者的閾值第12頁/共19頁SGLT2抑制劑作用機制

SGLT2抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒性不依賴于胰島素，對難治性

2型糖尿病患者也有療效WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35;HanS.Diabetes.2008;57:1723–9.減少葡萄糖重吸收腎小球近端小管第13頁/共19頁達格列凈可以降低2型糖尿病患者腎糖閾和TmG葡萄糖重吸收率(mg/dL)DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.達格列凈治療7天后，2型糖尿病組TmG由420mg/min下降至184mg/min，下降了236mg/min達格列凈治療7天后，2型糖尿病組腎糖閾下降了1.2±2.6mmol/L（21±46mg/dL）（P＜0.001）血糖(mmol/L)第14頁/共19頁近曲小管

SGLT2SGLT1S1S3腎小球遠曲小管亨勒袢集尿管葡萄糖濾過葡萄糖重吸收減少SGLT2抑制劑WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyInt.Suppl2007;106:S27–35;HanS.Diabetes.2008;57:1723–9.排出多余的葡萄糖，每天約70克，相當(dāng)于約280大卡熱量選擇性地抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿?qū)е卵窍陆?，直接緩解葡萄糖毒性不依賴于胰島素，對難治性

2型糖尿病患者也有療效達格列凈：選擇性抑制SGLT2，減少腎臟葡萄糖重吸收，每天約排出70G葡萄糖第15頁/共19頁SGLT2抑制劑

可適用于整個2型糖尿病疾病進程糖尿病前期未治療OAD單藥治療OAD聯(lián)合用藥胰島素治療單藥治療聯(lián)合胰島素治療聯(lián)合二甲雙胍治療OAD=口服降糖藥物目前常用的降糖藥物均依賴胰島素途徑發(fā)揮作用SGLT2抑制劑提供獨立于胰島素途徑的降糖新途徑，可以與各類降糖藥物聯(lián)合，機制互補，優(yōu)化降糖療效第16頁/共19頁達格列凈中國數(shù)據(jù)＆全球數(shù)據(jù)療效和安全性總結(jié)

全球數(shù)據(jù)-013研究(單藥)中國數(shù)據(jù)-054研究(單藥)–0.89%