腎素－血管經(jīng)張素系統(tǒng)分子藥理學(xué)

腎素－血管經(jīng)張素系統(tǒng)分子藥理學(xué)第1頁(yè)/共78頁(yè)腎素－血管緊張素系統(tǒng)及其

抑制劑的分子機(jī)制第2頁(yè)/共78頁(yè)腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）包括：

腎素

血管緊張素原

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

血管緊張素

血管緊張素受體。

RAS是循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng)。第3頁(yè)/共78頁(yè)RAS存在于許多局部組織。如血管、腦、心、腎、腎上腺等組織。以旁分泌腺、自分泌腺和胞內(nèi)分泌方式調(diào)節(jié)器官、細(xì)胞的功能。第4頁(yè)/共78頁(yè)第一節(jié)RAS的生物學(xué)一、RAS的生物化學(xué)（一）腎素renin為天冬氨酸或酸性絲氨酸蛋白水解酶?？拷I小球入球小動(dòng)脈壁上的顆粒細(xì)胞（球旁細(xì)胞）前腎素原（preprorein）進(jìn)入血液球旁細(xì)胞腎素合成儲(chǔ)存釋放降解為有活性的第5頁(yè)/共78頁(yè)（1）腎內(nèi)機(jī)制①腎小球入球小動(dòng)脈灌注壓降低（<11.33kPa）② 遠(yuǎn)曲小管中Na＋濃度降低（2）神經(jīng)機(jī)制腎交感神經(jīng)張力增高（3）體液機(jī)制AngⅡ濃度，血漿Na＋，K＋，ADH濃度，雌激素，孕激素。促進(jìn)腎素合成和釋放的調(diào)節(jié)因素第6頁(yè)/共78頁(yè)（4）細(xì)胞內(nèi)機(jī)制胞內(nèi)Ca2+，細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度｛多肽（AM）、腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶（PDE）活性抑制、多巴胺｝。AngⅡ可產(chǎn)生強(qiáng)大負(fù)反饋?zhàn)饔枚种破溽尫?。腎素在RAS中的作用促進(jìn)AngⅡ合成，為AngⅡ合成的重要第一步，使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ。第7頁(yè)/共78頁(yè)（二）血管緊張素原（Angiotensinogen）肝、腦、腎中的α2球蛋白。血管緊張素原合成和釋放的調(diào)節(jié)因素(1)促進(jìn)：胰島素、AngⅡ、雌激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、炎癥。(2)抑制：腎素血管緊張素原在RAS中的作用：為血管緊張素的合成原料。第8頁(yè)/共78頁(yè)（三）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）

為二肽羧肽酶或肽基二肽酶。廣泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各種細(xì)胞膜上。其中血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上最多。基本功能：(1)水解去掉AngI羧基端的二肽－His9和Leu10，使AngI(10肽)AngⅡ(8肽)(2)降解緩激肽，也降解腦啡肽、神經(jīng)緊張素、P物質(zhì)、促黃體素釋放激素。第9頁(yè)/共78頁(yè)影響ACE合成和釋放的調(diào)節(jié)因素(1)遺傳因素(2)疾病：結(jié)節(jié)病，甲狀腺毒，心肌梗死，炎癥和修復(fù)過程中(3)激素：糖皮質(zhì)激素，雄激素，內(nèi)皮素，生長(zhǎng)因子(4)藥物：ACEI第10頁(yè)/共78頁(yè)(四)血管緊張素血管緊張素原血管緊張素Ⅰ

血管緊張素Ⅱ腎素ACE（14肽）（10肽）（8肽）第11頁(yè)/共78頁(yè)(五)血管緊張素受體1.命名AT。亞型則在右下角加上數(shù)字。如AT1、AT2……等。2.分布AT1：血管、腎上腺、心、肝、腦、腎。AT2：胚胎組織、腦組織、腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢。第12頁(yè)/共78頁(yè)

AT1受體亞型組織分布心臟1A>>1B肺、肝、腦1A>>1B腎1A>1B動(dòng)脈1A>1B腎上腺1A>=1B腦垂體1B>1A

第13頁(yè)/共78頁(yè)3.AT1的生物學(xué)特性所有已知的血管緊張素Ⅱ作用都是通過AT1介導(dǎo)。包括：刺激心肌組織的細(xì)胞生長(zhǎng)及正性變時(shí)、變力效應(yīng)；刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂、增殖，收縮血管平滑??；刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放，控制水及尿鈉排泄。第14頁(yè)/共78頁(yè)AT2受體可能與腎小管的重吸收功能、飲水行為的調(diào)節(jié)以及組織修復(fù)有關(guān)?？赡苓€參與腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO。此外，還參與生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、凋亡和不同組織的再生。如抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的過程。第15頁(yè)/共78頁(yè)

AT的作用類型及特點(diǎn)分型AT1AT2作用類型G蛋白偶聯(lián)受體－與配基親和力AngⅡ>AngⅢAngⅡ=AngⅢ特異性激動(dòng)劑－CGP42122特異性拮抗劑LosartanPD123117EXP3174PD123119SKF108566放射性受體[3H]Losartan

[3H]EXP985[3H]SKF108566對(duì)巰基保護(hù)劑的影響親和力消失親和力增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制IP3/DAG↑c(diǎn)GMP↓cAMP↓PTPase↑基因359個(gè)氨基酸，7個(gè)跨膜區(qū)363個(gè)氨基酸第16頁(yè)/共78頁(yè)二、RAS的信號(hào)傳導(dǎo)途徑(一)AT1受體后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑1.磷脂酶的激活路徑（早期）①磷脂酶C（PLC）PIP2IP3、DAG

激活PKC，胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+釋放②激活PLD:AngⅡPLD

激活PKCDAG膽堿、磷脂酸水解生成磷酯酰膽堿激活水解水解（快速、短暫途徑-幾秒鐘內(nèi)激活，2分鐘內(nèi)恢復(fù)）（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)1h）第17頁(yè)/共78頁(yè)③激活PLA2:AngⅡPLA2

前列腺素花生四烯酸白三烯羥基二十碳四烯酸脂氧素膜磷脂釋放環(huán)氧酶途徑脂氧酶途徑脂氧酶途徑脂氧酶途徑激活水解（稍慢、較持久途徑-幾分鐘內(nèi)激活，持續(xù)30min）第18頁(yè)/共78頁(yè)2.酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路3.受體脫敏和信號(hào)傳導(dǎo)域的建立4.長(zhǎng)時(shí)信息活動(dòng)：氧化狀態(tài)的調(diào)控(1)PLD反應(yīng)途徑(2)NADH/NADPH氧化酶激活途徑NADH/NADPH氧化酶O2超氧陰離子

脂質(zhì)過氧化物H2O2生長(zhǎng)相關(guān)基因表達(dá)

PLA2、MAP激酶等途徑（二）AT2受體后的信號(hào)傳導(dǎo)途徑eSOD歧化第19頁(yè)/共78頁(yè)三、RAS的生物學(xué)作用(一)血管作用1.收縮血管（腎、腸系膜、冠狀血管）AngⅡAT1（交感神經(jīng)末梢突觸前膜）促進(jìn)NE釋放

2.舒血管反應(yīng)AngⅡ內(nèi)皮細(xì)胞AT1釋放EDRF／NO、3.緩慢升壓效應(yīng)局部AngⅡ引起。PGI2第20頁(yè)/共78頁(yè)4.間接調(diào)節(jié)血管平滑肌的生長(zhǎng)通過刺激血小板衍生生長(zhǎng)因子（ODGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGFβ1

）、堿性成纖維細(xì)胞生成因子（bFGF）等生長(zhǎng)因子的釋放而產(chǎn)生。作為心血管生長(zhǎng)刺激因子促進(jìn)原癌基因（c-fos，c-jun，c-myc）表達(dá)，引起血管增生、重構(gòu)。第21頁(yè)/共78頁(yè)（二）促進(jìn)心肌肥厚機(jī)制：促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素－1mRNA表達(dá)；促進(jìn)心臟去甲釋放；刺激成纖維細(xì)胞增殖，增加TGF-β1釋放，繼而促進(jìn)心臟胞外基質(zhì)蛋白合成、冠脈血管平滑肌和心肌細(xì)胞增殖；活化PKC途徑而增加Ca2＋濃度，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。第22頁(yè)/共78頁(yè)(三)腎臟作用1.維持腎小球?yàn)V過率低血容量下有意義。2.抗利尿作用3.直接或促進(jìn)醛固酮釋放增加Na+重吸收；4.抑制腎素釋放，對(duì)RAS產(chǎn)生強(qiáng)大負(fù)反饋?zhàn)饔谩５?3頁(yè)/共78頁(yè)(四)腎上腺作用促進(jìn)醛固酮分泌，兒茶酚胺的釋放(五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1.產(chǎn)生飲水行為2.產(chǎn)生升壓效應(yīng)3.參與中樞自主神經(jīng)的傳遞與壓力反射弧調(diào)節(jié)4.促進(jìn)垂體加壓素和催產(chǎn)素的釋放，促進(jìn)促皮質(zhì)激素釋放因子作用，雙向調(diào)節(jié)催乳素釋放第24頁(yè)/共78頁(yè)四、局部組織RAS(一)心臟RAS各部位均有血管緊張素原、腎素、ACE基因表達(dá)。以右心房最多，心室次之，左心房最少。(二)血管RAS(三)腦內(nèi)RAS(四)腎臟RAS第25頁(yè)/共78頁(yè)(五)局部RAS與循環(huán)RAS的關(guān)系局部RAS獨(dú)立于循環(huán)RAS目前認(rèn)為還可通過胞飲作用從血液中攝取腎素，以促進(jìn)RAS作用第26頁(yè)/共78頁(yè)

第二節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)

與心血管疾病一、RAS與慢性充血性心力衰竭（CHF）AngⅡ強(qiáng)力縮血管，并誘導(dǎo)去甲釋放、誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1(ET-1)生成，導(dǎo)致外周阻力增加而后負(fù)荷增加；促醛固酮釋放而使體內(nèi)水鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷；影響心肌球蛋白ATP酶活性，加重心肌能量利用障礙；第27頁(yè)/共78頁(yè)其中，局部RAS起重要作用：AngⅡ促進(jìn)心肌細(xì)胞mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成;或通過心肌細(xì)胞ET-1生成，間接介導(dǎo)心肌肥大；該過程可能與激活PLC活化DAG、IP3等第二信使系統(tǒng)有關(guān)，由該系統(tǒng)再激活L-型鈣通道，增加鈣濃度而促進(jìn)原癌基因表達(dá)及肽類生長(zhǎng)因子表達(dá)。第28頁(yè)/共78頁(yè)二、RAS與高血壓直接或間接強(qiáng)烈收縮血管；激活NADH/NADPH氧化反應(yīng)途徑，促進(jìn)超氧離子產(chǎn)生，氧化滅活舒血管因子EDRF/NO，減弱舒血管效應(yīng)；促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和增加膠原合成第29頁(yè)/共78頁(yè)三、RAS與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）誘導(dǎo)血管滲透因子（VPF）mRNA表達(dá)，血管壁通透性增加；VPF促進(jìn)組織因子釋放，誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化，遷移至內(nèi)皮細(xì)胞表面，致內(nèi)皮細(xì)胞功能不全；激活NADH/NADPH氧化途徑，滅活NO而加重內(nèi)皮損傷；受損內(nèi)皮細(xì)胞吸附單核細(xì)胞，經(jīng)間隙進(jìn)入內(nèi)皮下，化學(xué)修飾的LDL可被間隙下巨噬細(xì)胞攝取、吞噬，并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞堆積于血管內(nèi)膜下；第30頁(yè)/共78頁(yè)誘導(dǎo)病變血管內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增殖；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。四、RAS與缺血性心臟病收縮冠脈血管，促進(jìn)去甲效應(yīng)；誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）生成，引起血栓；心臟重構(gòu)：心肌細(xì)胞肥大、增生，間質(zhì)增生、膠原合成增多，內(nèi)皮細(xì)胞和冠脈小血管增生，左室擴(kuò)張。第31頁(yè)/共78頁(yè)

血管緊張素原激肽原腎素腎素ACEI

激肽釋放酶抑制劑

緩激肽釋放血管緊張素Ⅰ(ACE)EDRF／NO

激肽酶ⅡPG

血管緊張素ⅡAT1受體阻斷劑

ATⅡ受體心肌肥大降解血管擴(kuò)張管壁增厚醛固酮分泌血管收縮外周阻力順應(yīng)性水鈉潴留血壓下降血壓升高（－）（＋）（＋）（－）第32頁(yè)/共78頁(yè)第三節(jié)腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）卡托普利、依拉普利、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、貝那普利、美西普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利等。（一）降壓作用⒈舒張動(dòng)脈和靜脈

2.增加心、腦、腎血流量

3.逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)第33頁(yè)/共78頁(yè)4.促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞保持完整的功能[作用機(jī)制]第34頁(yè)/共78頁(yè)

血管緊張素原激肽原腎素腎素ACEI

肽釋放酶抑制劑

緩激肽釋放血管緊張素Ⅰ(ACE)EDRF／NO

激肽酶ⅡPG

血管緊張素ⅡAT1受體阻斷劑

ATⅡ受體心肌肥大降解血管擴(kuò)張管壁增厚醛固酮分泌血管收縮外周阻力順應(yīng)性水鈉潴留血壓下降血壓升高（－）（＋）（＋）（－）第35頁(yè)/共78頁(yè)

ACEI活性與卡托普利結(jié)合示意圖Zn2+

HO-SCH2CHCNCHCOCH3O-+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶

卡托普利第36頁(yè)/共78頁(yè)（二）抗充血性心力衰竭1.降低心臟前后負(fù)荷，由此降低舒張期室壁張力和收縮期張力，改善心功能。2.降低外周阻力和平均動(dòng)脈壓，提高運(yùn)動(dòng)耐受量，增加心臟指數(shù)。3.預(yù)防和逆轉(zhuǎn)左室肥厚使PKC－α、γδ無(wú)法激活，降低細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和鈣內(nèi)流，由此抑制早期應(yīng)答基因c-fos，c-jun，c-myc表達(dá)，抑制DNA合成而防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。第37頁(yè)/共78頁(yè)4.抑制交感神經(jīng)末稍釋放NE和內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素－1，防止細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超負(fù)荷，降低心衰時(shí)心律失常發(fā)生率。（三）抗心肌缺血作用1.同抗充血性心力衰竭1、2、4作用；2.保護(hù)組織細(xì)胞抗氧化機(jī)制，減輕氧自由基對(duì)缺血性心肌細(xì)胞損傷；3.誘導(dǎo)預(yù)適應(yīng)以減輕心肌缺血損傷。

第38頁(yè)/共78頁(yè)（四）抗動(dòng)脈粥樣硬化1.抑制循環(huán)和局部組織RAS活性：巨噬細(xì)胞膜ATPLA2、PLC胞內(nèi)

Ca2+LDL氧化修飾原癌基因表達(dá)血管平滑肌細(xì)胞增殖、移行2.預(yù)防經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)（PTCA）再狹窄。AngⅡ激活促進(jìn)誘導(dǎo)促進(jìn)ACEI第39頁(yè)/共78頁(yè)[臨床應(yīng)用]高血壓充血性心力衰竭冠心病糖尿病性腎病第40頁(yè)/共78頁(yè)二、AT拮抗劑有關(guān)AT拮抗劑的研究始于1976年。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的藥物是肽類化合物：Saralasin(沙拉新)。80年代初，日本學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)了某些甲基咪唑的非肽類化合物，將其命名為S-8307,S-8308。并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，由此得到了EXP6155，EXP6803。后兩個(gè)化合物分別較前兩個(gè)化合物的效能強(qiáng)10倍和100倍。且產(chǎn)生劑量依賴性降血壓作用。第41頁(yè)/共78頁(yè)DuPontMerck制藥公司以這類化合物為先導(dǎo)物，在90年代研制成可供口服、無(wú)激動(dòng)活性的系列藥物。Losartan(洛沙坦)為第一個(gè)上市的AT拮抗劑。作為抗高血壓藥于1994年在瑞典用于臨床。1998年在中國(guó)上市（商品名COZAAR，科素亞）。第42頁(yè)/共78頁(yè)與AT1有高度親和力，是強(qiáng)有力的、競(jìng)爭(zhēng)性的、特異性的、無(wú)內(nèi)在活性的AT1拮抗劑的代表藥。能與AT1產(chǎn)生高親和力的結(jié)合而有效阻斷AngⅡ的生理病理作用，但不影響ACE或腎素活性，不增強(qiáng)緩激肽舒張血管反應(yīng)，也不阻斷其他在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用的激素受體、酶和離子通道。目前用于臨床的AT1拮抗劑已有十幾種。第43頁(yè)/共78頁(yè)（一）分類按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：1.二苯四咪唑類，以Losartan為代表。2.非二苯四咪唑類，以Eprosartan為代表。3.非雜環(huán)類二苯四咪唑類，以Valsartan為代表。也可按作用于不同受體亞型進(jìn)行分類：1.選擇性AT1拮抗劑2.選擇性AT2拮抗劑3.AT1/AT2雙重（平衡型）受體拮抗劑第44頁(yè)/共78頁(yè)

科素亞（洛沙坦Losartan）美國(guó)默沙東（MerckSharpDohme）公司生產(chǎn)1.對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響與ACEI相似，能拮抗AngⅡ?qū)δI臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈的收縮作用。2.對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者有保護(hù)作用。3.促進(jìn)尿酸排泄作用，對(duì)減輕高血壓病人用利尿藥后可能引起的高尿酸血癥是有利。4.長(zhǎng)期應(yīng)用能抑制左室肥厚和血管壁增厚。第45頁(yè)/共78頁(yè)

海捷亞氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg與其他抗高血壓藥物比，科素亞和海捷亞的主要優(yōu)勢(shì)是其良好的耐受性，副作用低?？扑貋喓秃＝輥喪欠请念愌芫o張素II受體拮抗劑類藥物中處方量最大的藥物，在全世界抗高血壓藥物中銷量排位第三。

第46頁(yè)/共78頁(yè)

代文Diovan

配方：纈沙坦80mg+氫氯噻嗪12.5mg1996年5月上市，瑞士Novatis公司生產(chǎn)。

阿瓦普Avapro（依貝沙坦Irbesartan）1997年9月上市，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)?？裳泳徧悄虿∵M(jìn)展70%以上。能突出地保護(hù)腎臟；副作用少而輕，類似于纈沙坦。

第47頁(yè)/共78頁(yè)

彌卡斯Micardis（替米沙坦Telmisartan）1998年1月上市，德國(guó)BoehringerIngelheim公司生產(chǎn)。

泰瓦坦Teveten（依普沙坦Eprosartan）1997年7月上市；美國(guó)SmithKineBeecham公司生產(chǎn)。

維迪阿Verdia（泰壽沙坦Tasosartan）1998年1月上市，美國(guó)HomeProducts公司生產(chǎn)。第48頁(yè)/共78頁(yè)全球主要血管緊張素II受體阻斷劑類抗高血壓藥品概況類別藥品名商品名開發(fā)及上市廠商全球首次上市時(shí)間血管緊張素II受體阻斷劑氯沙坦(Losartan)科索亞(Cozzar)DuPount/Merck公司1994(瑞典)伊貝沙坦（Irbesartan）安博維(Aprove1)Sanofi公司(法國(guó))1997纈沙坦（valsartan）代文（Diovan）瑞士氣巴公司1997纈沙坦(valsaartan)(片劑)代文（Diovan）瑞士諾華(Novartis)2001年7月坎地沙坦（Cadesartan）Amias日本武田公司1997（瑞典）他索沙坦Vordla美國(guó)家庭日用品公司1998依普羅沙坦(Eprosartan)TevetonSmithlineBeechan公司(美國(guó))1998替米沙坦(telmisartan)美卡素（Micardis）德國(guó)BoehringerIngetheim公司1998年12月2002年在中國(guó)上市奧美沙坦(olmesartanmedoxomil)Benicar（美國(guó)）Olmetec（德國(guó)）日本三共（SankyoPharma），F(xiàn)orestLaboratories2002年6月美國(guó)，2002年10月德國(guó)上市血管緊張素II受體阻斷劑復(fù)方替米沙坦--氫氯噻嗪(telmisartan-hydrochlorothiazide)MicardisHCT勃林格殷格翰，葛蘭素-史克2001年12月依普羅沙坦--氫氯噻嗪(eprosartan-hydrochlorothiazide)TevetenHCTUnimedPharmaceuticals2001年11月坎地沙坦一氫氯噻嗪(candesartanCilexetil-hydrochlorothiazide)AtacandHCT武田，阿斯特拉2000年3月氯沙坦-氫氯噻嗪（Losartan-hydrochlorothiazide）海捷亞默克第49頁(yè)/共78頁(yè)

目前國(guó)內(nèi)主要使用的AT阻斷劑品種商品名藥物英文通用名上市廠商安博維伊貝沙坦Irbesartan杭州賽諾菲圣德拉堡民生，吉林修正藥業(yè)科蘇伊貝沙坦Irbesartan江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)格平伊貝沙坦Irbesartan吉林修正藥業(yè)科索亞氯沙坦Losartan中美杭州默克制藥代文纈沙坦Valsartan北京諾華(Novartis)美卡素替米沙坦Telmisartan勃林格殷格翰（德國(guó)BoehringerIngetheim）海捷亞氯沙坦-氫氯噻嗪Losartan-hydrochlorothiazide中美杭州默克制藥安博諾厄貝沙坦-氫氯噻嗪Irbesartan-hydrochlorothiazide法國(guó)賽諾菲圣德拉堡制藥復(fù)代文纈沙坦-氫氯噻嗪Valsartan-hydrochlorothiazide瑞士諾華第50頁(yè)/共78頁(yè)

(二)AT拮抗劑的藥理作用1.降壓作用在抗高血壓方面至少與其他同類藥一樣有效。與ACEI比較，其優(yōu)勢(shì)還在于：(1)幾乎沒有禁忌癥。并且與其他很多抗高血壓藥物都能合用。不引起皮膚過敏、中性白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)等副作用。(2)不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫；無(wú)誘發(fā)腎功能衰竭的危險(xiǎn)。第51頁(yè)/共78頁(yè)阻斷其循環(huán)和局部組織中的AngⅡ所致的動(dòng)脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應(yīng)。由此引起顯著降壓作用。Gohlke等用洛沙坦長(zhǎng)期干預(yù)有中風(fēng)趨向的自發(fā)性高血壓大鼠，在出生前至出生后20周，給予口服洛沙坦30mg/kg/d，與安慰劑組比較，可明顯減少高血壓的發(fā)生。第52頁(yè)/共78頁(yè)Medina等比較了卡托普利與洛沙坦對(duì)高血壓的影響。口服洛沙坦15mg/kg/d，療程2周，與安慰劑組比，正常血壓WKY大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠均產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血壓下降，并呈劑量依賴性，強(qiáng)壓程度和持續(xù)時(shí)間優(yōu)于卡托普利。他們認(rèn)為原因之一是洛沙坦對(duì)AT1的阻斷作用更完全。第53頁(yè)/共78頁(yè)Tsunode等對(duì)住院的原發(fā)性高血壓患者給予洛沙坦口服治療，于2～４周內(nèi)逐漸增加劑量至舒張壓降至12.0Kpa以下，平均用藥量為59.4±4.7mg/kg/d，結(jié)果顯示對(duì)心率和腎功能無(wú)明顯影響。總數(shù)約2900例原發(fā)性高血壓患者的臨床研究顯示，50mg/d的AT阻斷藥其抗高血壓作用與依那普利20mg/d相當(dāng)。與氫氯噻嗪合用，能產(chǎn)生相加性降壓效果。第54頁(yè)/共78頁(yè)2.改變心力衰竭血流動(dòng)力學(xué)特征，減輕左心室肥厚在高血壓和心力衰竭患者中，AngⅡ合成增加是促成心肌肥厚的主要原因之一。AT拮抗劑可拮抗由AT受體介導(dǎo)的病理生理反應(yīng)，抑制新及細(xì)胞增生，延遲或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。并通過改變病人血管阻力、降低動(dòng)脈血壓、左室充盈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心率、以及去甲腎上腺素水平，增加心指數(shù)而改善心力衰竭癥狀。其效果與ACEI相當(dāng)。第55頁(yè)/共78頁(yè)用冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起的心肌梗死小鼠（面積>4%），每天灌胃給予Losartan40mg/kg，共14天，結(jié)果使左心室末期舒張壓及容積下降，靜脈順應(yīng)性增加，15mg/kg使心肌肥厚減輕，但心臟功能未見明顯改變。大鼠口服Irbesastan60mg/d，共16周，結(jié)果顯示能防止總的、區(qū)域性的血管阻力增加，動(dòng)脈管壁和心肌肥大以及心臟纖維化。第56頁(yè)/共78頁(yè)對(duì)心衰的治療結(jié)果表明，Losartan與卡托普利對(duì)改善充血性心力衰竭心肌的作用相似，但Losartan治療組的總死亡率為4.8%(病例總數(shù)為352)，而卡托普利為8.7%(總數(shù)為370例)。提示Losartan在該方面比卡托普利優(yōu)越。第57頁(yè)/共78頁(yè)3.心肌梗死的對(duì)抗作用使心肌缺血大鼠的心肌乳酸脫氫酶、肌酐激酶活性降低。離體大鼠心臟灌流結(jié)果亦顯示，Losartan能在灌流時(shí)給藥情況下有效減少心臟室性心動(dòng)過速的持續(xù)時(shí)間，而卡托普利、腎素抑制劑（如remikiren、enalkiren）等藥物必須在灌流前和灌流時(shí)均給藥情況下才有前述作用。第58頁(yè)/共78頁(yè)4.腎臟保護(hù)作用改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕腎血管阻力，選擇性擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力，降低蛋白尿。對(duì)腎臟?。I炎、腎病綜合征、腎功衰）的阻斷AngⅡ作用較ACEI更徹底，更具特異性。如使出、入球小動(dòng)脈阻力下降，致單個(gè)腎小球?yàn)V過率增加。第59頁(yè)/共78頁(yè)目前認(rèn)為，Losartan的腎臟保護(hù)作用主要在于減輕腎小球節(jié)段性硬化、蛋白尿等癥狀的發(fā)展。而對(duì)廣泛性腎損害、并伴有明顯腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變的病人則可使之加重。第60頁(yè)/共78頁(yè)AT1拮抗劑對(duì)緩解腎病模型中的腎小球硬化作用強(qiáng)于ACEI。此外，抑制腎間質(zhì)炎癥，緩解間質(zhì)纖維化，刺激利鈉效應(yīng)，增加腎血流和腎小球?yàn)V過率，保護(hù)腎臟而延緩慢性腎功能不全的過程，延緩腎功能惡化。由此可見，AT1拮抗劑具有較ACEI更好的保護(hù)腎臟作用。第61頁(yè)/共78頁(yè)三、腎素抑制劑包括：腎素抗體（抗血清、單克隆抗體、Fab片段）；腎素前體的前片段合成衍生物；Pepstain(肽胺)同類物和血管緊張素原同類物。血管緊張素原同類物為目前最為有效的腎素抑制藥。第62頁(yè)/共78頁(yè)腎素抑制藥：1.肽類－依那吉侖（enalkiren）降低高血壓患者血中AngⅡ與醛固酮水平，但該藥口服生物利用度低，臨床應(yīng)用受限。2.非肽類－瑞米吉侖(remikiren)

降壓作用強(qiáng)于依那吉侖，降壓同時(shí)增加有效腎血流量，顯著降低平均動(dòng)脈壓和增加心輸出量。第63頁(yè)/共78頁(yè)四、抗血管緊張素原與抗AT1的

基因治療有可能成為治療高血壓的新途徑。抗血管緊張素原的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS），使動(dòng)物肝臟血管緊張素原mRNA降低或抑制其表達(dá)，由此降低血中AngⅡ水平，血壓下降。ATmRNA的反義寡聚脫氧核苷酸（ODNS）給予動(dòng)物腦室內(nèi)注射引起血壓下降。第64頁(yè)/共78頁(yè)第四節(jié)其他與RAS有關(guān)的藥物

（一）作用于5-HT的降壓藥5-羥色胺(5-HT)主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對(duì)不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞、交感神經(jīng)末稍及平滑肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管擴(kuò)張，而5-HT2受體則導(dǎo)致血管收縮。5-HT可通過HT2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如PGF2α、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素的釋放增多而使縮血管作用增強(qiáng)，也能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖。第65頁(yè)/共78頁(yè)酮舍林(Ketanserin)是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻斷作用，能干擾5-HT的縮血管作用，降低外周血管阻力，器官血流增多，血壓下降，尚能阻斷5-HT導(dǎo)致的血管平滑肌細(xì)胞增殖。第66頁(yè)/共78頁(yè)烏拉地爾(Urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體，兼有興奮中樞5-HT1A

受體、抑制外周交感神經(jīng)張力作用，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活動(dòng)而降壓。本類藥具有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，因?qū)χ袠械?-HT1A受體有興奮作用而阻斷反射性的心動(dòng)過速。對(duì)心輸出量，動(dòng)脈壓力感受器，心肺反射無(wú)影響。由于5-HT在高血壓的發(fā)病機(jī)制中的作用尚未完全闡明，因而尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報(bào)道。第67頁(yè)/共78頁(yè)（二）神經(jīng)肽Y抑制劑神經(jīng)肽Y(NPY)是一種含有36個(gè)氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型(Y1，Y2，Y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。心血管系統(tǒng)主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強(qiáng)內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細(xì)胞增殖和心肌肥厚。第68頁(yè)/共78頁(yè)在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區(qū)密度尤大，介導(dǎo)升壓反應(yīng)。Y1主要分布于皮層，介導(dǎo)降壓反應(yīng)。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%。這些均提示NPY在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。NPY的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點(diǎn)是穩(wěn)定性差，藥效持續(xù)時(shí)間短。第69頁(yè)/共78頁(yè)Benextramine（貝那曲明）是一種較早出現(xiàn)的具有阻斷NPY的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時(shí)非特異副作用較多，臨床應(yīng)用受限。