耐藥管理和聯(lián)合治療

耐藥管理和聯(lián)合治療第1頁/共42頁肝硬化發(fā)生的主要原因慢性乙肝（亞太地區(qū)的主要的原因）酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病藥物、毒素和其他感染性疾病第2頁/共42頁

研究 國家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n (年) (%)

Kinoshita19811

日本 20

4.5 3.3Liaw19882

臺灣 684

2.9 2.1HsuYS20023

臺灣28392.6DeFranchis20034EASL————3慢性乙型肝炎進展至肝硬化的比例1.Kinoshitaetal.JInfectDis.1981Oct;144(4):303-62.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HsuYSetal.Hepatology,2002,35:1522-15274.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisBJHepatol.2003;39Suppl1:S3-25第3頁/共42頁慢性乙肝肝硬化發(fā)生的危險因素◆

HBVDNA負(fù)荷◆

HBeAg持續(xù)陽性◆

ALT水平高或反復(fù)波動◆嗜酒◆合并HDV、HCV、HIV感染◆性別第4頁/共42頁ChenCJetalJAMA2006;295:65IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686時序檢驗p<0.001N=3,774肝硬化累計發(fā)生率隨訪時間（年）基線HBVDNA水平，拷貝/毫升慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBVDNA水平密切相關(guān)第5頁/共42頁肝硬化疾病進展代償肝硬化肝細胞癌死亡失代償肝硬化5年病死率14-20%5年病死率70-86%每年發(fā)生率3%中國慢性乙肝防治指南2005EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25第6頁/共42頁影響肝硬化惡化的因素年齡肝功能：白蛋白、膽紅素門靜脈高壓：血小板、脾腫大HBVDNA載量RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95EvansAA,etal.JInfectDis,1997,176:845-50第7頁/共42頁MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDAN水平與肝癌發(fā)生的相關(guān)性（P值）指標(biāo)0.89Child’s分級一項對肝硬化患者隨訪7年的研究顯示：

HBVDNA水平是乙肝肝硬化發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測因子第8頁/共42頁

第9頁/共42頁關(guān)鍵是抗病毒治療

!第10頁/共42頁SiAhmedetal.Hepatology2000;32:1078–88600500200150100500876543061218243036Lamivudine月數(shù)42病毒學(xué)突破PCRassayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon180Codon204Codon207MVVALT(U/L)HBVDNAlogcopies/mL臨床學(xué)突破出現(xiàn)耐藥的動態(tài)變化：基因型耐藥、病毒學(xué)和臨床學(xué)突破基因型耐藥第11頁/共42頁賀普丁與安慰劑對照治療慢性乙肝合并肝硬化患者3年:疾病進展情況YMDDmWildTypePlacebo5%13%21%LiawYFetal.NEnglJMed.2004;351:1521-1531第12頁/共42頁選用何種藥物進行

挽救治療?第13頁/共42頁HBV

抗病毒治療:交叉耐藥譜M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第14頁/共42頁“換藥”策略拉米夫定→阿德福韋第15頁/共42頁

PetersMGetal,

Gastroenterology2004;126:91-101賀維力單用或聯(lián)用有效治療YMDD變異患者*與lamivudine相比p<0.001ADV+LAM*(n=20)ADV(n=19)*LAM(n=19)治療周數(shù)081624324048HBVDNA的改變(log10copies/mL)0.0-3.6-4.0第16頁/共42頁在拉米夫定耐藥病人中賀維力單藥治療：ADV基因型耐藥01020304048周96周18%Leeetal(n=57)25%Yeonetal(n=67)22%Fungetal(n=43)%ADV耐藥病人50Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;

Leeetal,Hepatology2006;Chenetal,AntiviralTherapy200638%Chenetal(n=46)6.4%6.5%0%第17頁/共42頁“加藥”策略拉米夫定+阿德福韋第18頁/共42頁拉米夫定耐藥患者的管理:

加藥還是換藥?病例報告

(1)

Gilead數(shù)據(jù)庫換藥的人群前瞻性研究

(2)加藥的人群前瞻性研究

(3)大規(guī)模的多中心研究

(4)隨機對照研究

(5)1)Angusetal,Gastroenteroloy2003,Villeneuveetal,JHepatol2003;2)Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;Leeetal,Hepatology2006,Chenetal,AntiviralTherapy2006;3)Benhamouetal,JHepatol2006,Lamperticoetal,Hepatology2005;4)ADV-AISFmulticenterstudyAASLD2006;5)Raptietal,Hepatology2007第19頁/共42頁MonthsADV單藥出現(xiàn)病毒學(xué)突破的病人2732682562252011586130%6%P<0.001ADV+LAM255238223213200177103ADV耐藥病人2292252171941791465716%0%P<0.001ADV單藥ADV+LAM242227214205200174923年中病毒學(xué)突破*和阿德福韋耐藥**的累積可能性與治療期間最低點相比HBVDNA反彈>1log**出現(xiàn)病毒學(xué)突破病人中N236T或A181T-V的情況Patientsstillatrisk病毒學(xué)突破*病毒學(xué)突破*和ADV耐藥**LamperticoPfortheAISFADVStudyGroup,AASLD2006第20頁/共42頁治療年份

(1)

病毒學(xué)應(yīng)答

1 2 3 4 (n=145) (n=112) (n=78) (n=39)

HBV-DNA檢測陰性

(2) 86(61%) 78(70%) 62(79%) 32(82%)

病毒學(xué)突破

(3) 0 0 0 0 ADV基因型耐藥

(4) 0 0 0 0

Lamperticoetal,Gastroenterology2007,inpress(1)Medianfollow-up:42months(range12-76)(2)LLQ:1.5logcopies/ml(35cp/ml)(3)>1logHBV-DNAcomparedtoontreatmentnadir,testedevery3months(4)rtN236TandrtA181VbyINNOLiPAV2assay賀普丁+賀維力聯(lián)合治療145例拉米夫定耐藥患者3-4年:病毒學(xué)應(yīng)答和ADV耐藥第21頁/共42頁拉米夫定耐藥患者的管理:

加藥還是換藥?病例報告

(1)

Gilead數(shù)據(jù)庫換藥的人群前瞻性研究

(2)加藥的人群前瞻性研究

(3)大規(guī)模的多中心研究

(4)隨機對照研究

(5)1)Angusetal,Gastroenteroloy2003,Villeneuveetal,JHepatol2003;2)Fungetal,JHepatol2006,Yeonetal,Gut2006;Leeetal,Hepatology2006,Chenetal,AntiviralTherapy2006;3)Benhamouetal,JHepatol2006,Lamperticoetal,Hepatology2005;4)ADV-AISFmulticenterstudyAASLD2006;5)Raptietal,Hepatology2007賀普丁+賀維力策略第22頁/共42頁挽救性治療的時機?第23頁/共42頁PCR雜交ALTHBVDNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612月數(shù)病毒學(xué)突破早于臨床耐藥Santantonioetal,2002第24頁/共42頁賀普丁加用賀維力治療拉米夫定耐藥患者:

基線低的應(yīng)答好于基線高的應(yīng)答LamperticoPetal.

Hepatology

2005;42:1414–19.月數(shù)無法檢測到HBVDNA的病人數(shù)3-6logHBV-DNA6-8logHBV-DNA>8logHBVDNAp<0.0001仍有危險的病人數(shù)2831322214106131211914000561009440230臨床學(xué)耐藥病毒學(xué)突破第25頁/共42頁******治療的月數(shù)ALT正常的病人

(%)*p<0.001,**p<0.01Lamperticoetal.,Hepatology

2005;42:1414-1419賀普丁加用賀維力治療拉米夫定耐藥患者:生化學(xué)應(yīng)答第26頁/共42頁ADV10mg/天月HBV-DNA(log)ALT 150 4025272522 30252026IgManti-HBc0.350.150.050.050.050.050.050.05LLQLAM100mg/天拉米夫定耐藥的管理:早期“加藥”

策略Lamperticoetal,AASLD2005第27頁/共42頁020406080100LAM±ADV治療LAM耐藥cli(2001-2003)LAM±ADV治療LAM耐藥vbk(2004-2005)35%LAM單藥(1996-2001)對LAM+ADV治療反應(yīng)者LAM單藥治療反應(yīng)者100%HBVDNA<3.3logcp/ml的病人比例治療失敗83%LamperticoP.EASL2006,Abstract85.賀普丁+賀維力按需聯(lián)合治療HBeAg(-)患者

5年HBVDNA檢測陰性比例

第28頁/共42頁過去:

晚期挽救對出現(xiàn)臨床學(xué)突破的病人采取序貫單藥治療的挽救性治療方案目前策略：早期挽救對出現(xiàn)病毒學(xué)突破的病人采用“加藥”的挽救性方案（使用沒有交叉耐藥性的藥物）:3年的賀普丁和賀維力聯(lián)合治療可控制大多數(shù)患者的病毒復(fù)制未來策略：預(yù)防/延遲耐藥的出現(xiàn)很早期的加藥治療vs

初治聯(lián)合治療治療成本VS耐藥成本

VS順應(yīng)性長期終點（療效和安全性）拉米夫定耐藥的管理結(jié)論第29頁/共42頁拉米夫定耐藥的失代償性肝硬化

患者的賀維力挽救性治療第30頁/共42頁在等候名單上的移植前病人n=226

移植后復(fù)發(fā)病人n=245LAM-耐藥n=461Schiff,2007.移植(43%)惡化從名單中去除(18%)Rescued(39%)拉米夫定耐藥失代償性肝硬化病人賀維力國際研究GS-98-435移植前ADV挽救性治療第31頁/共42頁RocheAmplicorMonitorPCRLLQ<1,000copies/mL賀維力用于拉米夫定耐藥失代償慢性乙肝病人的挽救治療

賀維力國際研究

GS-98-435Schiff,2007.第32頁/共42頁

原位肝移植前

累積病人比例a周:基線12243648607284961081201321440.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0累積病人比例0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Schiff,2007.未經(jīng)治療的歷史對照DeJonghetal,199214%賀維力用于拉米夫定耐藥失代償慢性乙肝病人的挽救治療

生存率的改善第33頁/共42頁等候名單上的移植前病人N=226

移植后復(fù)發(fā)N=245拉米夫定耐藥N=461Schiff,2007移植(43%)惡化從名單中去除(18%)挽救性治療(39%)移植后ADV挽救性治療移植后拉米夫定耐藥慢性乙肝的治療國際研究GS-98-435第34頁/共42頁(1)病毒學(xué)應(yīng)答Schiff,EASL,2006.移植后拉米夫定耐藥慢性乙肝的治療賀維力挽救治療研究

GS-98-435第35頁/共42頁21％的病人肌酐上升>0.5mg/dL所有人都同時使用其它腎毒性藥物ADV

減量僅一名病人停藥

a.Kaplan-MeierEstimates

累積病人比例a周數(shù):基線12243648607284961081201321440