腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療專家講座

腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第1頁學(xué)習(xí)內(nèi)容與要求掌握腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療定義及原理。熟悉LAK、TIL、CD3AK、CIK、CTL細(xì)胞制備方法及研究進(jìn)展。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第2頁概述腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療(Adoptivecellularimmunotherapy，ACI或AIT)是指向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸含有抗腫瘤活性免疫細(xì)胞(特異性和相對(duì)特異性)直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，到達(dá)治療腫瘤目標(biāo)。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第3頁簡(jiǎn)明歷史回顧20世紀(jì)60年代：發(fā)覺細(xì)胞免疫引發(fā)組織器官移植排斥啟發(fā)人們應(yīng)用過繼性細(xì)胞免疫治療腫瘤。20世紀(jì)80年代：85年，Rosenberg報(bào)道LAK/IL-2治療晚期惡性腫瘤含有療效。86年，報(bào)道TIL。1991年，斯坦福大學(xué)SchmidtWolf等報(bào)道了CIK細(xì)胞。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第4頁一）淋巴因子激活殺傷細(xì)胞

(Lymphokineactivatedkillercells,LAK)病人外周淋巴細(xì)胞（體外）IL-2激活回輸病人腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第5頁LAK治療方法優(yōu)點(diǎn)只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性；基本無毒副作用；不依賴荷瘤者免疫功效；可與其它療法聯(lián)合使用；無免疫抑制作用。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第6頁LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制LAK細(xì)胞異質(zhì)性LAK細(xì)胞表面存在各種與腫瘤識(shí)別相關(guān)特異性分子。LAK殺傷腫瘤細(xì)胞不受MHC限制腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第7頁LAK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞作用機(jī)制

效靶細(xì)胞結(jié)合后，經(jīng)過分泌細(xì)胞毒顆粒，在Ca2+存在時(shí)，釋放其中穿孔素、絲氨酸酯酶、TNF樣分子等殺傷介質(zhì)，直接殺傷靶細(xì)胞。經(jīng)過LAK細(xì)胞表面殺傷分子(如m-LT)直接殺傷靶細(xì)胞。經(jīng)過分泌其它細(xì)胞因子間接殺傷靶細(xì)胞。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第8頁同種異體LAK細(xì)胞(Allo-LAK)Allo-LAK細(xì)胞有效性

Allo-LAK細(xì)胞安全性腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第9頁

LAK細(xì)胞分布特點(diǎn)和臨床療效一致，即對(duì)肺、肝、腎等器官腫瘤療效很好，而對(duì)其它器官腫瘤療效不顯著。

LAK細(xì)胞體內(nèi)回輸后組織器官分布腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第10頁LAK細(xì)胞制備LAK細(xì)胞起源:患者自體外周血、6～7個(gè)月齡胎兒胸腺和脾臟細(xì)胞、同種異體外周血、臍帶血。細(xì)胞因子對(duì)LAK誘導(dǎo)

IL-2/IL-15/IL-7腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第11頁（二）腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumorinfiltratinglymphocyte,TIL)1）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）激活病人Tumor分離淋巴細(xì)胞IL-2回輸腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第12頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第13頁TIL細(xì)胞特征TIL細(xì)胞異質(zhì)性

CD3、CD4、CD8T細(xì)胞TIL作用機(jī)理誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制：TIL分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)調(diào)亡；釋放穿孔素引發(fā)凋亡。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第14頁

影響TIL擴(kuò)增和轉(zhuǎn)化原因

影響原因作用

抗原輻射滅活本身腫瘤抗原刺激TIL生長(zhǎng)高水平表示HLA-1抗原腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)TIL中CD4＋CTL細(xì)胞產(chǎn)生缺乏HLA-1抗原腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)TIL中CD4＋細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子低濃度IL-2(10-20U/ml)誘導(dǎo)對(duì)本身腫瘤細(xì)胞特異性殺傷

IL-2+IL-4促進(jìn)TIL細(xì)胞增殖

GM-CSF+IL-2促進(jìn)CTL細(xì)胞增殖

IL-6促進(jìn)腎癌起源TIL增殖和特異性與非特異性CTL產(chǎn)生

IL-7促進(jìn)TIL增殖

GM-CSF+IL-2擴(kuò)增TIL和提升TIL殺傷活性抑制因子

IL-10+TGF-β抑制TIL生長(zhǎng)和殺傷活性前列腺素抑制TIL轉(zhuǎn)化腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第15頁細(xì)胞毒藥品對(duì)TIL影響

化療藥品對(duì)TIL毒性大于對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷性，因而在應(yīng)用TIL過繼免疫治療時(shí)不宜同時(shí)使用化療藥品.腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第16頁TIL細(xì)胞制備方法

TIL起源：①手術(shù)切除或活檢瘤體組織；②癌性胸水、腹水中淋巴細(xì)胞；③轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。TIL體外激活：(1)白介素系統(tǒng)；

(2)TNF-α與IL-2協(xié)同作用；(3)TIL與本身瘤細(xì)胞、本身淋巴細(xì)胞共同培養(yǎng)；(4)淋巴因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL；(5)雙功效抗體導(dǎo)向TIL。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第17頁TIL臨床應(yīng)用及展望

TIL細(xì)胞臨床應(yīng)用受到許多原因制約發(fā)展方向：①增強(qiáng)TIL細(xì)胞增殖力以及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞活性；②與其它細(xì)胞因子聯(lián)合治療，提升療效；③改變TIL細(xì)胞輸注路徑，縮短距離，使TIL細(xì)胞能更有效地到達(dá)并聚集瘤體處；④提升T細(xì)胞分泌Th1型細(xì)胞因子能力，抑制分泌Th2型細(xì)胞因子。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第18頁抗CD3

McAb激活殺傷細(xì)胞(CD3AK)

CD3AK細(xì)胞是指用特定抗CD3McAb激發(fā)免疫活性細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子表示和分泌，從而產(chǎn)生可有效攻擊腫瘤殺傷細(xì)胞，故稱之為抗CD3McAb激活殺傷細(xì)胞(anti-CD3McAbactivatedkillercells,CD3AK)。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第19頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第20頁CD3AK細(xì)胞免疫學(xué)特征

CD3AK細(xì)胞中含有高百分比CD3＋細(xì)胞和CD56＋或CD57＋細(xì)胞。經(jīng)過自體輔佐細(xì)胞(單核或巨噬細(xì)胞)提呈處理過抗原作用于TCR可激活T細(xì)胞。作用于TCR-CD3復(fù)合物抗CD3McAb可模擬這種效應(yīng)。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第21頁CD3AK細(xì)胞制備人外周血單個(gè)核細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)

加入CD3McAb再加入低劑量IL-2腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第22頁CD3AK細(xì)胞治療腫瘤優(yōu)點(diǎn)

CD3AK細(xì)胞選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞CD3AK細(xì)胞含有更為廣譜殺傷腫瘤作用CD3AK細(xì)胞增殖能力大大優(yōu)于LAK細(xì)胞CD3AK細(xì)胞增殖和維持能夠不依賴或少依賴外源IL-2腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第23頁各種細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(cytokinesinducedkillers,CIK)

將人外周血或骨髓單個(gè)核細(xì)胞在體外用各種細(xì)胞因子與CD3McAb共同培養(yǎng)一段時(shí)間后取得殺傷細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(cytokines-inducedkillercells,CIK細(xì)胞)腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第24頁CIK細(xì)胞制備分離獲取外周血單個(gè)核細(xì)胞

誘導(dǎo)活化(IL-2,,Anti-CD3McAb,IFN-γ,PHA)高效擴(kuò)增（IL-2,Anti-CD3McAb,IFN-γ,PHA）外周血搜集CIK/TIL，全身/局部回輸腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第25頁細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyteCTL)

T淋巴細(xì)胞經(jīng)過TCR-CD3復(fù)合物、MHC分子、抗原肽及協(xié)同刺激分子共同刺激，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖及效應(yīng)。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第26頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第27頁CTL細(xì)胞制備①分離腫瘤細(xì)胞；②調(diào)變腫瘤細(xì)胞：用直接導(dǎo)入方法或逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移方法向腫瘤細(xì)胞導(dǎo)入B7基因，并檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表示B7分子情況；③誘導(dǎo)CTL：用調(diào)變修飾后腫瘤細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞共同培養(yǎng)，誘導(dǎo)高活性CTL；④分離CTL用于臨床治療。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第28頁過繼性免疫療法存在問題

因?yàn)槟[瘤細(xì)胞不均一性及效應(yīng)細(xì)胞異質(zhì)性造成療效不確定性;體外大量擴(kuò)增過繼免疫細(xì)胞技術(shù)有待開發(fā)；輸注細(xì)胞向腫瘤組織聚集性弱;體內(nèi)過繼免疫機(jī)制深入明確；與其它腫瘤治療方法有機(jī)整合需要深入完善；缺乏統(tǒng)一能指示臨床轉(zhuǎn)歸免疫檢測(cè)指標(biāo)；腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第29頁單克隆抗體與腫瘤分子靶向治療腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第30頁概述腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所含有特異性(或相對(duì)特異)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用一些能與這些靶分子特異結(jié)合抗體、配體等到達(dá)直接治療或?qū)蛑委熌繕?biāo)一大類治療方法。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第31頁分子靶向治療靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第32頁單克隆抗體在腫瘤分子靶向治療中地位

腫瘤抗體靶向治療發(fā)展歷史

腫瘤單克隆抗體靶向治療作用機(jī)制腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第33頁腫瘤抗體靶向治療發(fā)展歷史鼠源性多克隆抗血清是最早被用于治療腫瘤抗體分子

1975年利用雜交瘤技術(shù)成功地制備McAb，大大推進(jìn)了腫瘤生物靶向治療進(jìn)展

近十年來已研究制備出人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第34頁抗體結(jié)構(gòu)和功效腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第35頁抗體作為腫瘤靶向治療得益于抗體兩個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)突破：人鼠嵌合抗體、人源化抗體和完全人源抗體技術(shù)及制備技術(shù)成熟，基本上能夠克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體問題抗體庫建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)發(fā)展，使人們能夠直接取得特異性強(qiáng)和親和力高單克隆抗體。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第36頁1人一鼠嵌合抗體(ChimericAntibodies)

人一鼠嵌合抗體是將鼠源單抗可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)融合而得到抗體。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第37頁①嵌合抗體鼠源V區(qū)人源C區(qū)小鼠雜交瘤細(xì)胞人B細(xì)胞V區(qū)基因C區(qū)基因鼠源V區(qū)鼠源C區(qū)腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第38頁

構(gòu)建嵌合抗體大致過程是，將鼠源單抗可變區(qū)基因克隆出來，連到包含有人抗體恒定區(qū)基因及表示所需其它元件(如開啟子、增強(qiáng)子、選擇標(biāo)識(shí)等)表示載體上，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞(如骨髓瘤細(xì)胞、CHO細(xì)胞)中表示。構(gòu)建重組表示載體腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第39頁2鼠單抗可變區(qū)人源化

盡管嵌合抗體免疫原性已降低很多，但有時(shí)它仍可能引發(fā)較強(qiáng)免疫反應(yīng)。為了深入降低抗體鼠源成份，發(fā)展出CDR移植技術(shù)。

CDR移植即把鼠抗體CDR序列移植到人抗體可變區(qū)內(nèi)，所得到抗體稱CDR移植抗體或改型抗體，也就是人源化抗體。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第40頁②人源化抗體小鼠雜交瘤細(xì)胞人B細(xì)胞CDR區(qū)基因V支架區(qū)

C區(qū)基因腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第41頁③完全人源化抗體小鼠B細(xì)胞敲除小鼠

Ig基因人Ig基因Ag骨髓瘤細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第42頁

因?yàn)榭贵w技術(shù)發(fā)展，至今全球已報(bào)道抗體有１０多萬種，其中基因工程抗體有１０００各種，人源化抗體２００各種。當(dāng)前國(guó)際上已經(jīng)有５００各種抗體用于診療和治療，ＦＤＡ至今已同意１８種抗體上市，其中８種是用于治療腫瘤靶向抗體。

單克隆抗體靶向治療腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第43頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第44頁至年底，在美國(guó)藥品市場(chǎng)上生物技術(shù)藥品有76種，其中抗體藥品有15種年治療用單抗銷售總額已超出52億美元;年預(yù)計(jì)50~60個(gè)治療性單抗上市;年預(yù)計(jì)單抗銷售額200億美元;美國(guó)已占全球單抗市場(chǎng)90%—一支獨(dú)秀;完全人源化單抗現(xiàn)有多個(gè)處于臨床前階段。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第45頁腫瘤單克隆抗體靶向治療作用機(jī)制直接作用ADCC作用：(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)CDC作用（complement-dependentcytoxicity,CDC）經(jīng)過McAb主動(dòng)免疫

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第46頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第47頁CDC作用：抗體Fc段與補(bǔ)體成份C1q結(jié)合，經(jīng)過經(jīng)典路徑激活補(bǔ)體，造成腫瘤細(xì)胞溶解死亡。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第48頁間接作用：抗體結(jié)協(xié)議位素、化療藥品或細(xì)胞毒素，經(jīng)過攜帶抗腫瘤制劑，直接抵達(dá)腫瘤局部，提升抗腫瘤制劑療效。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第49頁腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第50頁抗人白細(xì)胞分化抗原抗體治療白細(xì)胞分化抗原（CD分子）是白細(xì)胞在正常分化成熟不一樣譜系和不一樣階段以及活化過程中，出現(xiàn)或消失細(xì)胞表面標(biāo)識(shí)。各種抗人白細(xì)胞分化抗原已用于腫瘤治療靶點(diǎn)。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第51頁抗CD20抗體

85%-90%淋巴瘤屬于B細(xì)胞起源。CD20存在于超出90%B淋巴細(xì)胞。造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴祖細(xì)胞以及其它組織均無表示，人體血清中亦無游離CD20存在。CD20不會(huì)輕易從細(xì)胞膜上脫落。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第52頁抗CD20抗體（美羅華（Rituximab，Rituxan），第一個(gè)經(jīng)過FDA同意應(yīng)用于臨床人鼠嵌合型單抗。作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)溶解及參加抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥品細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第53頁同位素結(jié)合性抗體同位素免疫結(jié)合可用于抗體攜帶同位素抵達(dá)腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生殺腫瘤局部治療效果；還可作為臨床檢測(cè)腫瘤一個(gè)敏感工具。Zevalin（澤娃靈）釔９０（90Y）同位素標(biāo)識(shí)鼠源性抗CD20抗體與癌變B—淋巴細(xì)胞表面CD-20抗原結(jié)合，殺死癌細(xì)胞。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第54頁抗CD33結(jié)合性抗體

CD33能夠在90%AML原始細(xì)胞上被檢出。幾乎在全部正常早期髓系、紅系前體細(xì)胞上都有表示，但在正常造血干細(xì)胞或非造血細(xì)胞上并不表示。沒有證據(jù)表明與CD33抗體結(jié)合能夠引發(fā)凋亡。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第55頁單抗能特異性捕捉腫瘤抗原，用抗體攜帶化療藥品，可提升化療藥品在腫瘤局部劑量，降低化療藥品全身毒性反應(yīng)。年FDA同意用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病Mylotarg（麥羅塔）是由抗CD33單抗與抗腫瘤抗生素calicheamicin（卡奇霉素）組成偶聯(lián)物，也是第一個(gè)獲同意用于臨床治療以化療藥品為“彈頭”抗體藥品。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第56頁腫瘤放射免疫靶向治療利用特異性抗體作載體，與能釋放β或α射線放射性核素耦合，注入體內(nèi)與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)瘤體內(nèi)照射治療。普通用于治療白血病及淋巴瘤。鼠源性抗體作載體。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第57頁阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向治療許多腫瘤中存在EGFR高表示或異常表示。EGFR與腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡抑制相關(guān)。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第58頁腫瘤細(xì)胞尤其是EGFR+腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)顯著依賴于EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，其EGFR表示水平可比正常細(xì)胞高幾千倍。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第59頁抗EGFR單抗

（Erbitux）作用機(jī)制：特異性與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1）結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子與該受體結(jié)合，阻止對(duì)應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后信號(hào)傳導(dǎo)過程，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第60頁HER2含有以下主要特點(diǎn)：①體外試驗(yàn)中HER2+細(xì)胞表現(xiàn)致瘤特征；②HER2擴(kuò)增／過分表示是腫瘤發(fā)生過程中早期事件；③在各期乳腺癌中，HER2狀態(tài)長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定；④HER2定位于細(xì)胞膜，成為易于攻擊潛在治療靶點(diǎn)腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第61頁抗HER-2單抗

（Herceptin）作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表示下調(diào)。對(duì)腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織生長(zhǎng)。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第62頁酪氨酸激酶抑制劑Glivec(STI571，Gleevec，格列衛(wèi)）是瑞士諾華企業(yè)上市一個(gè)抗白血病藥品。經(jīng)過抑制生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病、胃腸基質(zhì)瘤(GIST)、治療，顯示出良好前景。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第63頁

ZD1839(Iressa，易瑞沙)

易瑞沙是一個(gè)低分子量合成性苯胺喹唑啉，可逆轉(zhuǎn)、選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，口服有效。可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成。主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌。采取單藥易瑞沙治療經(jīng)含鉑類化療失敗晚期NSCLC臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：女性和未吸煙者有更加好療效。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第64頁

抑制腫瘤血管生成靶向治療血管生成對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤生長(zhǎng)擴(kuò)張是至關(guān)主要,一些特殊細(xì)胞產(chǎn)物和因子能夠促進(jìn)血管生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長(zhǎng)一個(gè)主要靶向治療方法?？寡苌伤幤肥怯筛鞣N不一樣作用機(jī)制組成一大類藥品,能夠破壞或抑制腫瘤新生血管生成阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第65頁腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可經(jīng)過阻斷腫瘤血管生成來抑制腫瘤生長(zhǎng),預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移?；谀[瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成策略包含:利用小分子藥品和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表示。腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第66頁腫瘤生長(zhǎng)與血管生成機(jī)制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)

第一步：直徑大于1～2mm3腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子開啟腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成腫瘤血管。

第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面能夠識(shí)別血管內(nèi)皮抑制素特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營(yíng)養(yǎng)新形成血管被破壞。

第六步：因?yàn)槿狈I(yíng)養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。

圖⒈Folkman教授理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）作用機(jī)理腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第67頁腫瘤血管生成腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2.對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽腫瘤的過繼性細(xì)胞免疫治療第68頁臨床研究較多有內(nèi)皮抑素（Endostatin）、血管抑素（Angiostatin）、基底膜金屬蛋白酶（MMP）抑制劑和其它抗VEGF藥品如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體Avastin。美國(guó)FDA在年已經(jīng)同意用于結(jié)直腸癌一