老年人用藥六大原則

老年人用藥六大原則第1頁/共65頁老年人藥理學(xué)特點與用藥原則

第2頁/共65頁

一、老年藥動學(xué)特點二、老年藥效學(xué)特點三、老年人用藥原則第3頁/共65頁醫(yī)藥技術(shù)飛速發(fā)展

↓

藥物種類和數(shù)量醫(yī)師↑選擇空間

正以驚人速度↑給患者帶來了福音

每年上市新藥近千種ADR↑

心血管藥：1960→10余種

1987→150多種第4頁/共65頁一、老年藥動學(xué)特點

老年藥動學(xué)機(jī)體對藥物的作用吸收、分布、代謝、排泄

血漿藥物濃度升降的時間過程和特征在藥動學(xué)一切領(lǐng)域中都有與年齡相關(guān)性改變

影響血、組織中藥物濃度

大多數(shù)屬于藥動學(xué)方面的原因(A型76.2%)ADR的發(fā)生少數(shù)屬于藥效學(xué)方面的原因(B型23.8%)

了解老年藥動學(xué)特點,↓大部分ADR藥動學(xué)資料同類藥物中不同品種之間的重要區(qū)別

第5頁/共65頁(一)吸收（Absorption）主動轉(zhuǎn)運吸收→低濃度→高濃度，有載體、酶參與，耗能老年人酶、載體↓→主動轉(zhuǎn)運吸收↓

Fe、Na、K、Ca、C VitB1、B6、B12、aa被動轉(zhuǎn)運吸收→高濃度→低濃度，不需酶和載體，不耗能,

老年人單位面積吸收↓，但胃腸蠕動↓被動運轉(zhuǎn)吸收無變化

大多數(shù)藥物膜兩側(cè)濃度差口服肌肉萎縮→血流量↓老年人IM、IH吸收比成年人慢皮下脂肪↑

第6頁/共65頁(二)分布(Distribution)分布→藥物隨血液循環(huán)不斷透過血管壁，運轉(zhuǎn)到各器官組織的過程1.機(jī)體組成成分血藥濃度↑

肌肉、實質(zhì)器官萎縮水溶性藥物Vd↓ 起效快

ADR↑

體力活動↓→脂肪組織↑→脂溶性藥物Vd↑

激素↓

血藥濃度暫時偏低 起效慢

T1/2↑→蓄積中毒 老年人細(xì)胞內(nèi)液↓、液體總量↓第7頁/共65頁第8頁/共65頁2.血漿蛋白

老年人白蛋白↓

蛋白結(jié)合率高藥物

結(jié)合型↓游離型↑作用↑

ADR↑

減量使用華法令 98.5%嗎啡度冷丁普萘洛爾 96%普羅帕酮乙胺碘呋酮 83.6%維拉帕米呋塞米苯妥因鈉 83.6%安定 99%地高辛 90%水楊酸 84%氯丙嗪 96%奎尼丁 72%消炎痛 97%阿米替林 96%D860 99%硫氮唑酮>90%洋地黃毒甙>90%第9頁/共65頁老年人度冷丁與蛋白結(jié)合率↓度冷丁與RBC35歲→75%結(jié)合率<成年人

75歲→35%

游離型↑

用量減半 第10頁/共65頁多藥合用→與白蛋白競爭性結(jié)合→某藥游離型↑

ADR↑

可達(dá)龍地高辛結(jié)合型 游離型↑→血藥濃度↑70%

地高辛中毒

D860結(jié)合型游離型↑→低血糖水楊酸第11頁/共65頁老年人↓α1酸性糖蛋白↑結(jié)合型↑、游離型↓堿性藥物藥效↓早期→α1酸性糖蛋白↑↑ 藥效↓AMI同劑量的利多卡因

后期→α1酸性糖蛋白↑ 藥效↑

3.

α1酸性糖蛋白利多卡因普萘洛爾第12頁/共65頁(三)代謝(Metabolism)肝臟是藥物代謝的主要器官老年人對肝臟藥物代謝的三大因素的影響三大因素老年人肝血流量↓I期反應(yīng)（氧化、還原、水解）↓II期反應(yīng)（乙?；⑵咸烟侨┗┄C異煙肼奧沙西泮磺胺勞拉西泮第13頁/共65頁肝A、門脈血流↓（25Y后每年↓0.5~1.5%，65Y↓40~50%，90Y↓70%）肝攝取率↓首過效應(yīng)大的藥物滅活↓

血藥濃度↑→藥效↑、ADR↑肝細(xì)胞色素P450酶系↓（↓20~40%）藥物在肝臟氧化、還原、水解↓茶堿、巴比妥、普萘洛爾利多卡因、硝酸鹽、鈣抗劑阿普唑侖、三唑侖、曲唑酮隨增齡利多卡因、普奈洛爾拉貝洛爾、普羅帕酮維拉帕米、硝本地平第14頁/共65頁(四)排泄(Excretion)

腎單位↓→30Y200萬個,以后↓,50Y為100-170萬個隨增齡腎血流量↓→40Y后每年↓1.5-1.9%，65Y↓50~60%GFR↓→30Y后每年↓1%，80Y↓50%

腎小管分泌↓→<30Y↓,每年↓0.5%

老年人腎小球、主要經(jīng)腎排泄藥物藥物腎小管功能↓排泄

增齡性變化最明顯的器官腎臟大多數(shù)藥物排泄的主要器官T1/2↑ADR↑第15頁/共65頁地戈辛、氨基甙類、水溶性β阻滯劑、鋰劑、磺脲類、萬古霉素、巴比妥、多數(shù)ACEI、別嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、乙胺丁醇、心律平、慢心律、普魯卡因酰胺、β-內(nèi)酰胺類、利尿劑①②是否需調(diào)整劑量依Ccr調(diào)整間隔時間

Ccr(ml/min)=治療指數(shù)女性再乘0.85經(jīng)腎排泄量Ccr(ml/min)=治療指數(shù)小而原型排泄的藥物(前4類)→減少用量或延長間隔 時間

治療指數(shù)大的藥物(PNC、頭孢)→無需減量,但需監(jiān)測腎功能適當(dāng)減量

Ccr<20ml/min→PNC1000萬U/d→PNC腦病羧芐西林、頭孢對尿路感染無效尿Cr（mmol/d）700血Cr（mmol/L）(140-年齡)kg72Cr(mg/dl)第16頁/共65頁女性80歲45kg血Cr1mg/dl血Cr正常，而Ccr已受中度腎功能不全

腎毒性藥物

災(zāi)難性后果老年人血肌酐正常并不代表腎功能正常第17頁/共65頁二、老年藥效學(xué)特點老年藥效學(xué)→藥物對機(jī)體的作用實際上是指藥物發(fā)揮療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)的影響藥效學(xué)增齡性改變→目前了解較少

(一)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓ 衰老的特征對各種刺激的適應(yīng)能力↓單一器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能↓老年人多器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)的整合功能↓↓↓

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓第18頁/共65頁1.直立性循環(huán)反應(yīng)

成年人由臥、蹲位突然變直立位地心引力血液郁積于下肢、腹腔V內(nèi)回心血量↓、CO↓

一過性血壓↓

激活若干機(jī)制

HR↑、心收力↑、血管收縮血壓恢復(fù)正常30～45秒第19頁/共65頁老年人↓血管增齡性改變、上述反射遲鈍↓不能迅速做出直立性循環(huán)反應(yīng)

某些藥物

直立性低血壓某些降壓藥、繼發(fā)性α阻滯劑、鎮(zhèn)靜劑、抗震顫麻痹藥

第20頁/共65頁2.體位調(diào)控CNS不同水平的整合↓錐體外系運動通路靜態(tài)反射動態(tài)、短程的時相反射↓↓保持肌肉收縮狀態(tài)暫時矯正運動

保持直立、平衡位置第21頁/共65頁老年人紋狀體D2受體↓↓矯正運動頻度、幅度↑↓體位晃動↑

加重體位晃動的藥物

跌倒安定類、丙氟拉嗪、安眠藥

第22頁/共65頁3.體溫調(diào)節(jié)正常人→自主N性、軀體性、內(nèi)分泌性、行為改變等多種反射、半反射→正常體溫溫度↓→寒戰(zhàn)、代謝↑、血管收縮、取暖添衣→維持正常體溫老年人上述反射遲鈍低溫癥(<35℃)

某些藥物

吩噻嗪類、安定類、乙醇、三環(huán)類、麻醉劑、巴比妥

第23頁/共65頁4.意識功能意識（認(rèn)知）功能→對感覺的認(rèn)識，與邊緣系統(tǒng)、膽堿能傳遞有關(guān)老年人CNS退行性變

↓內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓

某些藥物

精神癥狀抗膽堿藥、安眠藥、巴比妥、H2阻滯劑、β-阻滯劑、茶堿第24頁/共65頁5.內(nèi)臟肉肌功能胃腸運動功能↓

抗膽堿能藥三環(huán)類抗組胺藥前列腺肥大尿潴留尿道括約肌功能失常尿失禁老年人便秘麻痹性腸梗阻袢利尿劑第25頁/共65頁(二)受體和受體后改變很多藥物通過受體而起作用老年人→受體數(shù)量↓和/或親合力↓細(xì)胞內(nèi)受體后過程改變↓酶活化、信號擴(kuò)增障礙↓靶組織反應(yīng)異常第26頁/共65頁1.對β受體激動劑或阻滯劑反應(yīng)遲鈍

老年人β受體數(shù)目及其親合力↓

β激動劑、阻滯劑

↑、↓心率作用減弱

2.對阿托品↑心率作用減弱老年人迷走N對心臟控制作用↓阿托品

↑心率作用減弱第27頁/共65頁(三)老年人對藥物的耐受性↓衰老和疾病→老年人對藥物的耐受性↓胰島素、葡萄糖→低血糖、高血糖利福平、異煙肼→肝損害利尿劑 →低K

多藥合用→ADR第28頁/共65頁老年人對藥物敏感性的改變敏感性↑→小劑量、低血濃度可產(chǎn)生足夠療效常規(guī)量則產(chǎn)生過量、毒性作用鎮(zhèn)靜劑中樞鎮(zhèn)痛藥精神抑制藥抗凝劑年輕人→不足以產(chǎn)生治療作用茶堿→12ug/ml耳毒性藥老年人→厭食、體重減輕地高辛敏感性↓β受體阻滯劑β受體激動劑阿托品第29頁/共65頁三、老年人用藥原則

老年人用藥原則現(xiàn)況明確的指征盡量減少藥物種類避免使用老年人禁忌或慎用藥物不可濫用滋補(bǔ)藥、抗衰老藥劑量偏小劑量個體化方案從簡劑型合適藥名、用法、用量應(yīng)簡明顯目觀察藥物反應(yīng)測血藥濃度病情好轉(zhuǎn)及時停藥合理飲食選藥原則劑量原則使用原則廣泛推薦的原則第30頁/共65頁用不用藥用幾種藥用多大量何時用藥出現(xiàn)不適用藥多久

五種藥物原則小劑量原則擇時原則

暫停原則

及時停藥原則

LeCouteur(1998)受益原則老年人用藥四大原則蹇在金（2003）五種藥物原則半量原則小劑量原則暫停原則試驗用藥老年人用藥六大原則第31頁/共65頁（一）受益原則

1、為什么要采用受益原則（1）老年人ADR發(fā)生率高（27.3%）比成年人高3倍(15倍)

年齡愈大，發(fā)生率愈高年齡本身不是獨立危險因素，主要與老年人病情較重和使用多種藥物有關(guān)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（%）年齡第32頁/共65頁（2）老年人ADR危害性大生活質(zhì)量↓入院率↑（因ADR入院者占15~30%，成年人僅占3%）住院時間延長約2倍

費用↑

表現(xiàn)形式特殊漏診誤診

不是因為藥物對他們的毒性太大

老年病五聯(lián)癥高齡老年人多見

而是因為他們經(jīng)常使用多種藥物

ADR對老年人的危害有時大于疾病本身

安定跌倒股骨頸骨折失眠（3）老年人ADR死亡率高老年人占ADR致死病例的一半第33頁/共65頁

發(fā)生率高老年人ADR危害大死亡率高2、如何執(zhí)行受益原則（1）要有明確的適應(yīng)證老年人用藥必須權(quán)衡利弊，遵守受益原則第34頁/共65頁（2）要求用藥的受益/風(fēng)險>1無危險因素NVAF成年人抗凝治療并發(fā)出血危險每年1.3%不抗凝每年發(fā)生腦卒中0.6%不需抗凝治療無器質(zhì)性心臟病老年人心律失常死亡率無血動學(xué)障礙盡可能不用或少用抗心律失常藥長期用抗心律失常藥只有藥物治療的好處>風(fēng)險的情況下才可用藥

有適應(yīng)證而用藥的受益/風(fēng)險＜1者不用藥第35頁/共65頁2004年美國絕經(jīng)后婦女HRT的受益/風(fēng)險評估40個醫(yī)療中心16000名婦女安慰劑組治療組雌激素+孕激素×5.2年

(信美力)(安宮黃體酮)

髖骨骨折危險性

34%

結(jié)腸癌危險性

37%受益/風(fēng)險＜1乳腺癌危險性

26%

心血管事件危險性39%

106%

中風(fēng)危險性

41%HRT受到質(zhì)疑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)

不含雌激素但具有雌激素樣作用利維愛、雷諾昔芬71%第36頁/共65頁MORE(More

OutcomeofReloxifene

Evaluation)25個國家180個醫(yī)療中心7705名絕經(jīng)后婦女安慰劑組雷諾昔芬60mg/d×2年一年新發(fā)椎體骨折危險性68%3年內(nèi)首次椎體骨折危險性55%3年內(nèi)多處椎體骨折危險性93%受益/風(fēng)險>13年內(nèi)新發(fā)非椎體骨折危險性47%10年后新發(fā)乳腺癌的危險性72％雷諾昔芬一種與雌激素受體結(jié)合的非類固醇化合物骨骼雌激素樣激動作用抑制骨吸收乳腺子宮雌激素拮抗作用第37頁/共65頁高危中危低危梗塞范圍大（前壁）?。ㄏ卤冢┬⌒乃バ慕g痛＋－－動態(tài)心電圖頻發(fā)室早－－心功能EF<50%－－運動試驗＋＋－第一年死亡率20%

10%2%β阻滯劑√

√×ACEI√××AMI出院時危險評估

（3）選擇療效確切而毒副作用小的藥物

革蘭氏陰性菌感染三代頭孢﹑氨基糖甙類第38頁/共65頁

經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)老年人多病共存多藥合用依從性藥物相互作用

（二）5種藥物原則

2種藥→6%5種藥→50%8種藥→100%并非所有藥物的相互作用都能引起ADR，但這種潛在的危險性無疑是增加的。平均6種平均9.1種多達(dá)25種多達(dá)36種第39頁/共65頁老年人用藥數(shù)目越多，ADR發(fā)生率越高

用藥數(shù)目，ADR藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（%）藥物數(shù)目1.為什么要采用五種藥物原則第40頁/共65頁

≤5種→4%ADR老年人用藥不要>5種

>5種→27%

根據(jù)老年人ADR與用藥數(shù)目的關(guān)系五種藥物原則用藥>5種是否都是必需依從性ADR

第41頁/共65頁老年人多病共存用藥不能﹥5種糖尿病高血壓藥物冠心病鈣化心瓣膜病單純性肥胖膽石癥前列腺增生①了解藥物的局限性

許多老年病沒有相應(yīng)的藥物治療

ADR的危害大于疾病的本身②抓主要矛盾，選主要藥物治療

凡是療效不明顯、耐受差、未按醫(yī)囑服用藥物，可考慮終止使用病情不穩(wěn)定可適當(dāng)放寬,但病情穩(wěn)定后要遵守5種藥物原則③選一箭雙雕的藥物

β阻滯劑、鈣抗劑高血壓+心絞痛

α阻滯劑高血壓+前列腺肥大④重視非藥物治療

早期非藥物治療有效而不用藥基礎(chǔ)療法中晚期是藥物達(dá)到預(yù)期療效基礎(chǔ)非藥物2.怎樣執(zhí)行五種藥物原則第42頁/共65頁（三）小劑量原則老年人藥物劑量>成年人劑量→松果體素

40~50歲1~3mg/d

51~65歲3~4.5mg/d

>65歲4.5~6mg/d

=成年人劑量→Vit、微量元素、消化酶類

<成年人劑量→其他所有藥物松果體素隨增齡而減少第43頁/共65頁1、為什么要采取小劑量原則（1）增齡性變化肝腎功能↓

白蛋白↓

脂肪組織↑血藥濃度↑成年人劑量（2）A型ADR占大多數(shù)（80%）

A型ADR呈劑量依賴性，具有預(yù)測性。只要從小劑量開始，密切觀察，緩慢增量，多數(shù)ADR是可以避免的。因此，老年人用藥要采用小劑量原則小劑量原則ADR↑第44頁/共65頁（4）無規(guī)律可循兒童劑量體重(Kg)＝年齡X2+8

目前沒有同老年人年齡相關(guān)的規(guī)律可循，為了穩(wěn)妥起見老年人只能采取小劑量原則（3）個體差異大老年人

一組健康狀況極不均一的群體

低齡老年人高齡老年人衰老病損程度不同老年人平常用藥多少不同個體差異大對藥物的反應(yīng)不同小劑量原則（有效劑量相差幾~10余倍）成年人36h地高辛T1/2

老年人70h（20-129h）第45頁/共65頁2、如何確定老年人用藥劑量（1）年齡與健康狀況健康狀況良好（接近于成年人）→可用成年人用量60-70歲或酌情減量

健康狀況差必須減量>70歲無論健康狀況如何

Freeman50歲后每增長1歲，藥物用量減少1%

（2）體重低體重老年人必須減量第46頁/共65頁（3）治療指數(shù)三環(huán)類、阿片類、抗帕金森病藥、非甾體類、抗心律失常藥、地高辛、華法林、茶堿、氨基甙類治療指數(shù)?。ˋDR高危藥物）老年人必須減量青霉素、頭孢霉素一般不需減量治療指數(shù)大適當(dāng)減量或用成年人劑量下限

①大劑量PNC（1000萬U/d）青霉素腦病

②較小劑量能達(dá)到治療目的，無需用大劑量Ccr＜20ml/min（4）蛋白結(jié)合率

低蛋白血癥老年人用蛋白結(jié)合率高藥物必須減量華法林、安定、地高辛、消炎痛第47頁/共65頁（5）肝腎功能大多數(shù)藥物都在肝臟代謝、腎臟排泄老年人必須減量肝臟代謝藥物（利福平）年齡、病史、肝膽情況腎臟排泄藥物（地高辛）Ccr

第48頁/共65頁非緊急情況下→老年人每天用地戈辛0.25mg，4~5天后

改為0.125mg/天或隔天維持治療

個體差異大(T1/270h，20~129h)

老年人用地高辛Ccr確定維持量更合理

主要經(jīng)腎排>50ml/min→0.25mg/d>25ml/min→0.1875mg/d>10ml/min→0.125mg/d<10ml/min→0.0625mg/d地戈辛維持量→Ccr第49頁/共65頁3.小劑量的側(cè)重點有何不同（1）首次負(fù)荷量藥物（利多卡因、胺碘酮）為了確保藥物及時起效，老年人首次可用成年人劑量的下限，小劑量主要體現(xiàn)在維持量上利多卡因胺碘酮成年人1～2mg/kgiv2～4mg/minivgtt0.2tid×7天0.2bid×7天0.2qd0.2qd×5天/周

老年人1mg/kgiv1mg/minivgtt0.2tid×7天0.2qd×5天/周0.2biw第50頁/共65頁（2）其他藥物大多數(shù)藥物不需要使用首次負(fù)荷量，小劑量主要體現(xiàn)在開始用藥階段從小劑量（成年人用量的1/5-1/4)開始，逐漸增量，以獲得最大療效和最小副作用為準(zhǔn)則，去摸索每一位老年人的最佳劑量老年收縮性心衰ACEI

每隔3-7天倍增一次

達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量終生使用

無禁忌證能耐受卡托普利3.125～6.25mgtid依那普利1.25～2.5mgqd培哚普利1～2mgqd第51頁/共65頁（四）擇時原則相同藥物給藥時間不同相同劑量

尋找最佳給藥時間與探求最佳劑量具有同等重要性不同藥物，最佳給藥時間也不同

在敏感時間給藥，可適當(dāng)減量療效好，ADR少擇時原則→根據(jù)時間生物學(xué)和時間藥理學(xué)的原理，選擇最合適的用藥時間進(jìn)行治療，以提高療效和減少毒副作用。同一個體療效不同第52頁/共65頁1.為什么要采用擇時原則(1)疾病晝夜節(jié)律的變化

夜間→變異型心絞痛、腦血栓、哮喘、膽絞痛、偏頭痛 清晨→晨僵、死亡 上午→心絞痛、AMI、腦出血 下午→骨關(guān)節(jié)病5：00~12：00→細(xì)菌感染13：00~22：00→病毒感染

發(fā)熱發(fā)病前用藥有利于控制病情第53頁/共65頁(2)藥動學(xué)晝夜節(jié)律的變化

鐵劑在19:00吸收率最高→中、晚餐后用藥

DHCH在上午腎臟排Na/K比值最高→7:00用藥

10:00給藥

→血藥濃度上升慢,最大清除率低→療效佳15:00給藥→血藥濃度上升快,最大清除率高→療效差

早晨給藥

→

T1/2長,生物利用度大→療效好晚上給藥→

T1/2短,生物利用度小→療效差

6:00給藥→尿排泄率高,腎毒性大

18:00給藥→尿排泄率低,腎毒性小

14:00給藥

→眼內(nèi)吸收多,進(jìn)入循環(huán)少→療效好,ADR少

Bid→QD(14:00)地高辛阿司匹林噻嗎洛爾順鉑第54頁/共65頁(3)藥效學(xué)晝夜節(jié)律的變化

4:00對地高辛、西地蘭敏感性最高，比其他時間用藥高10~20倍

胰島素的降糖作用上午>下午，以4:00作用最強(qiáng)

硝酸甘油和硫氮唑酮的擴(kuò)冠作用上午>下午

度冷丁的鎮(zhèn)痛作用6:00~10:00>18:00~23:00

慶大霉素、異帕米星14:00給藥,腎藥濃度高,腎毒性強(qiáng)避開此時間給藥白天(6:00)給藥毒性小夜間給藥毒性大

阿糖胞苷

→白血病敏感時間(22:0023:00)

低劑量療效佳,生存率50%

不敏感時間(8:0011:00)

大劑量阿霉素第55頁/共65頁2.怎樣擇時(1)依生物節(jié)律用藥腎上腺皮質(zhì)激素分泌節(jié)律強(qiáng)的松不干擾其分泌節(jié)律早上頓服療效↑,ADR↓血壓晝夜節(jié)律二高9:00~10:00,16:00~19:00頭昏頭痛,腦出血一低2:00~3:00腦血栓多數(shù)降壓藥0.5h起效，Tmax2-3h為了使藥物達(dá)峰時間與血壓2個高峰同步化

短效降壓藥Tid(早、中、晚)Bid（7:00,14:00）

開博通

中效降壓藥將Bid(早、晚)QD(7:00)或Bid（7:00,14:00）

尼群地平

7:00給藥14:00給藥

長效、Tmax短者（QD）早晨給藥

樂息平、雅施達(dá)、鈉催離

長效、Tmax長者（QD）晚睡前給藥(QN)

絡(luò)活喜（6~12h）賴諾普利（7h）（2）依藥物生物節(jié)律用藥晝高夜低療效不佳潛在危險期第56頁/共65頁

（五）暫停用藥原則

1.為何推薦暫停用藥原則（1）老年人ADR發(fā)生率高、危害大，在用藥期間要隨時警惕ADR的發(fā)生（2）一旦發(fā)生ADR，暫停用藥是最簡單、最有效的處理措施

暫停原則→現(xiàn)代老年病學(xué)中最有用的干預(yù)措施之一第57頁/共65頁2怎樣執(zhí)行暫停用藥原則（1）出現(xiàn)不適要考慮ADR的可能

ADR→停藥老年人用藥期間→不適病情進(jìn)展→加藥

軀體認(rèn)識所用藥物情感不適與用藥時間生化有無感染，代謝改變

第58頁/共65頁（2）及時停藥，多數(shù)在數(shù)天~3周內(nèi)消失

a停用相關(guān)藥物

b多藥合用難以確定何種藥