急性腦梗死溶栓后出血管理

急性缺血性卒中溶栓治療

出血性轉(zhuǎn)化管理急性腦梗死溶栓后出血管理第1頁2出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhageictransformation,HT）1986年，由Ott提出，指首次CT未發(fā)覺而復(fù)查證實(shí)腦梗死區(qū)內(nèi)出血出血性腦梗死（hemorrhageicinfarction,HI）1951年，由Fisher提出急性腦梗死溶栓后出血管理第2頁提要溶栓后出血轉(zhuǎn)化機(jī)制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后溶栓后出血治療辦法標(biāo)準(zhǔn)化溶栓,降低出血風(fēng)險(xiǎn)急性腦梗死溶栓后出血管理第3頁溶栓后出血轉(zhuǎn)化機(jī)制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后溶栓后出血治療辦法標(biāo)準(zhǔn)化溶栓,降低出血風(fēng)險(xiǎn)急性腦梗死溶栓后出血管理第4頁出血性轉(zhuǎn)化分類形態(tài)分類：滲出性出血（毛細(xì)血管型，多灶，瘀點(diǎn)）血腫形成（小動(dòng)脈型，單個(gè)，團(tuán)塊）癥狀性顱內(nèi)出血（sICH)無癥狀性顱內(nèi)出血(aSICH)二.癥狀分類急性腦梗死溶栓后出血管理第5頁NINDS標(biāo)準(zhǔn)分類1出血性轉(zhuǎn)化頭顱CT見到急性梗塞灶內(nèi)(與急性神經(jīng)癥狀和體征相符血管分布區(qū))點(diǎn)狀或邊界含糊不一樣低密度/高密度病灶2腦內(nèi)血腫一個(gè)經(jīng)典同質(zhì)、邊界清楚高密度病變伴大腦內(nèi)水腫或無水腫或占位效應(yīng)。

急性腦梗死溶栓后出血管理第6頁ECASS試驗(yàn)中出血轉(zhuǎn)化分級LarrueV,etal.Stroke,,32:438-441分型出血形態(tài)占位效應(yīng)HII型梗塞區(qū)域邊界處有小瘀點(diǎn)樣出血無HIⅡ型在梗塞區(qū)域內(nèi)有聚集性瘀點(diǎn)樣出血無PHI型不超出梗塞面積30％團(tuán)塊樣出血輕度PHⅡ型超出面積30％，較濃密團(tuán)塊樣出血顯著HI:出血性腦梗塞，PH：實(shí)質(zhì)性腦出血急性腦梗死溶栓后出血管理第7頁P(yáng)H**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2研究顯示:僅PH2型與溶栓后24小時(shí)病情惡化和3月時(shí)死亡呈顯著相關(guān)急性腦梗死溶栓后出血管理第8頁閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠(yuǎn)端血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠(yuǎn)端移行后，血管通透性增加而引發(fā)血液滲出。再灌注損傷：大面積梗塞團(tuán)塊效應(yīng)及其水腫，壓迫梗塞周圍血管引發(fā)血液滯流，水腫減退后這些小血管發(fā)生再灌注，已發(fā)生壞死小血管破裂致斑點(diǎn)狀、片狀滲血。側(cè)支循環(huán)建立：因?yàn)樾陆ǔ蓚?cè)支循環(huán)血管壁發(fā)育不健全，再通時(shí)受血液沖擊引發(fā)出血。溶栓后出性血轉(zhuǎn)化機(jī)制急性腦梗死溶栓后出血管理第9頁溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)機(jī)制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后溶栓后出血治療辦法標(biāo)準(zhǔn)化溶栓,降低出血風(fēng)險(xiǎn)急性腦梗死溶栓后出血管理第10頁rt-PA治療組出現(xiàn)顱內(nèi)出血高于撫慰劑組

（最初36h）TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.504030201000%6%2%3%癥狀性顱內(nèi)出血無癥狀性顱內(nèi)出血撫慰劑(n=147)rt-PA?

(n=144)發(fā)生率(%)NINDS研究第一部分急性腦梗死溶栓后出血管理第11頁rt-PA治療組死亡率與撫慰劑相同HackeW,KasteM,FieschiC,etal.Randomiseddouble-blindplacebo-controlledtrialofthrombolytictherapywithintravenousalteplaseinacuteischaemicstroke(ECASSII).SecondEuropean-AustralasianAcuteStrokeStudyInvestigators.Lancet1998;352:1245-51.急性腦梗死溶栓后出血管理第12頁癥狀性ICH(s-ICH)

致死ICH無癥狀性ICHICH總計(jì)J-ACTNINDS試驗(yàn)(N=103)6(5.8%)1(1.0%)26(25.2%)32(31.1%)rt-PAplacebo(N=312)20(6.4%)9(2.9%)14(4.2%)34(10.6%)(N=312)2(0.6%)1(0.3%)9(2.6%)11(3.2%)J-ACT：治療36小時(shí)內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率MinematsuKetal.Presentedat5thWorldStrokeCongressJ-ACT：rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中日本臨床試驗(yàn)急性腦梗死溶栓后出血管理第13頁靜脈用rt-PA溶栓治療,sICH和3個(gè)月死亡率都呈降低趨勢（溶栓治療后90d）研究項(xiàng)目時(shí)間窗（小時(shí)）癥狀性腦出血（sICH）死亡率（3個(gè)月）獨(dú)立生活率（3個(gè)月）NINDS310.9%17%47.2SITS-MOST37.3%11.3%54.8%ECASSI624.9%22.3%41.6%ECASSⅡ68.5%10%40.3%ATLANTIS3–56.9%17.3%34%ECASSⅢ3–4.52.4%7.7%52.4%

年ECASS

Ⅲ,sICH已經(jīng)降到2.4%急性腦梗死溶栓后出血管理第14頁rt-PA治療后HT百分比與撫慰劑相同TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.24.3%19.6%12.2%15.2%撫慰劑(n=386）rt-PA(n=407)發(fā)生率(%)梗死區(qū)域邊緣較小點(diǎn)狀淤血50403020100梗死區(qū)域較大點(diǎn)狀淤血,但無癥狀急性腦梗死溶栓后出血管理第15頁Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet;363(9411):768–774.薈萃分析顯示:愈早溶栓,預(yù)后愈好(NINDS,ECASSI+II,ATLANTIS)TimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.060120180240300360急性腦梗死溶栓后出血管理第16頁LevyDE,etal.Stroke,1994,25:291-297rt-PA溶栓時(shí)間,劑量和出血率相關(guān)時(shí)間3-6h6h6-8h出血率<10%25%53%使用劑量<0.95mg/kg，并發(fā)嚴(yán)重腦出血危險(xiǎn)較低。隨劑量增加，出血率增加急性腦梗死溶栓后出血管理第17頁rt-PA治療組出現(xiàn)偏高顱內(nèi)出血原因TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.Tissueplasminogenactivatorforacuteischaemicstroke.NEnglJMed1995;333:1581–87.出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血者基線時(shí)病情較重出血者NIHSS評分偏高（20分），而整體研

究人群平均為14分出血者CT掃描中9%出現(xiàn)腦水腫，而整體研

究人群僅為4%急性腦梗死溶栓后出血管理第18頁ECASSⅢ

OddsofFavorableOutcome(mRS0–1)at90DaysSubgroupOddsRatio95%CI

Age<65years1.611.05–

2.48Age≥65Years1.150.80–

1.64BaselineNIHSS0–

91.280.84–

1.96BaselineNIHSS10–

191.160.73–

1.84BaselineNIHSS≥202.320.61–

8.90Alteplasewaseffectiveinvarioussubgroups,includingpatientsolderandyoungerthan65years(P=.230),andwasindependentoftheseverityofstrokeatbaseline(P=.631).急性腦梗死溶栓后出血管理第19頁rt-PA溶栓治療

不增加總體死亡率,預(yù)后良好率高于撫慰劑組全部溶栓治療都會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn);rt-PA出血風(fēng)險(xiǎn)低于尿激酶、鏈激酶

3小時(shí)時(shí)間窗Placebor-tPADelta 癥狀性顱內(nèi)出血1.1%5.8%+4.7%mRS0,1NINDS(<3h)

ECASSⅢ(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%急性腦梗死溶栓后出血管理第20頁溶栓增加出血風(fēng)險(xiǎn)可能原因基線癥狀嚴(yán)重高齡治療時(shí)間延遲既往有阿司匹林服藥史既往有充血性心力衰竭病史纖溶酶原激活物抑制劑活性降低違反了NINDS協(xié)議血糖升高或糖尿病病史

強(qiáng)調(diào)全部原因都不能抵消rtPA整體益處--年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南急性腦梗死溶栓后出血管理第21頁其它造成溶栓后出血原因?qū)Ρ葎植垦軆?nèi)皮毒性作用重復(fù)腦血管造影促成血管內(nèi)成份外滲22急性腦梗死溶栓后出血管理第22頁rt-PA溶栓治療后HT危險(xiǎn)原因臨床原因生化標(biāo)識(shí)物影像學(xué)改變?nèi)芩▌?劑量、用藥路徑、時(shí)間窗、不一樣溶栓劑)血糖升高CT上早期缺血改變卒中嚴(yán)重度紅細(xì)胞增多基線CT上大面積梗塞、水腫、占位效應(yīng)年紀(jì)基質(zhì)金屬蛋白酶升高腔梗存在糖尿病史鈣結(jié)合蛋白升高PWI上血流灌注少血壓高早期纖維蛋白原降解凝血病血腦屏障破壞心衰史MRI上有微出血或白質(zhì)疏松急性腦梗死溶栓后出血管理第23頁溶栓后發(fā)生HT時(shí)間溶栓后顱內(nèi)出血多發(fā)生在最初4小時(shí)內(nèi)溶栓36h后，發(fā)生HT可能極低(ECASSⅢ顯示sICH大多發(fā)生在12～36h）自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為5％年美國成人缺血性卒中早期治療指南--美國心臟病協(xié)會(huì)、美國卒中協(xié)會(huì)卒中委員會(huì)急性腦梗死溶栓后出血管理第24頁病例病因性別年紀(jì)序號組別

27G0男6040G5女7443G5男4854G0男7181G4男5695G0男8096G6男72預(yù)后有/無血腫及從發(fā)病到(mRs)發(fā)覺血腫時(shí)間死亡時(shí)間

6用藥后24h第3天(48h)5用藥后24h

4用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)2用藥后24h

6用藥后24h第2天(24h)5用藥后24h

rt-PA治療后發(fā)生顱內(nèi)出血時(shí)間一覽表Paul.Trouillas,Stroke1998,29:2529急性腦梗死溶栓后出血管理第25頁溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)機(jī)制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后溶栓后出血治療辦法標(biāo)準(zhǔn)化溶栓,降低出血風(fēng)險(xiǎn)急性腦梗死溶栓后出血管理第26頁HT處理（年指南）aICH預(yù)后與無HT相比無差異，當(dāng)前尚缺乏對其處理研究證據(jù)；缺乏sICH后怎樣處理和何時(shí)重新使用抗栓藥品高質(zhì)量研究證據(jù)。推薦：aICH者暫時(shí)無特殊治療提議（D級證據(jù)，Ⅳ級推薦）。sICH按腦出血處理。先停用抗血栓藥（C級證據(jù)，I級薦）,能夠使用凝血因子和血小板輸注（D級證據(jù)，IV級推薦）。發(fā)生出HT又有血栓高危患者，提議病情穩(wěn)定后7～10d開始抗栓治療。中國急性缺血性腦卒中診治指南.中華神經(jīng)科雜志，，43（2）：146-153急性腦梗死溶栓后出血管理第27頁各國指南對溶栓血壓要求年美國AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南對血壓急劇升高者應(yīng)主動(dòng)治療,目標(biāo)為24小時(shí)內(nèi)血壓降低15%,普通認(rèn)為,當(dāng)收縮壓>220mmHg或平均血壓>120mmHg時(shí),應(yīng)給予降壓治療對適合rtPA溶栓且存在高血壓患者,治療前應(yīng)使血壓控制在≤185mmHg/110mmHg,并在溶栓后最少24小時(shí)內(nèi)將血壓平穩(wěn)控制在180mmHg/105mmHg水平以下。因?yàn)樽渲泻笕芩〞r(shí)間窗很短,很多存在連續(xù)高血壓(高于提議水平)患者不宜進(jìn)行靜脈r-tPA溶栓;急性腦梗死溶栓后出血管理第28頁年歐洲缺血性卒中及TIA治療指南更新溶栓前將血壓控制于<185/110mmHg(Ⅳ類證據(jù)，優(yōu)良臨床實(shí)踐)。中國急性缺血性腦卒中診治指南溶栓前血壓應(yīng)控制在收縮壓<180mmHg,或舒張壓<100mmHg（C級證據(jù)，I級推薦）急性腦梗死溶栓后出血管理第29頁降壓藥品：首選靜脈給藥拉貝洛爾或艾司洛爾(betablockers) 尼卡地平(calciumchannelblocker)依那普利(ACEinhibitor)非諾多泮(dopamineagonist)最好防止硝普鈉能同時(shí)增加ICP，降低MAP,嚴(yán)重降低CPP急性腦梗死溶栓后出血管理第30頁溶栓后出血轉(zhuǎn)化(HT)機(jī)制與分類溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后溶栓后出血治療辦法標(biāo)準(zhǔn)化溶栓,降低出血風(fēng)險(xiǎn)急性腦梗死溶栓后出血管理第31頁

卒中早期溶栓治療成功起源rT-PA時(shí)間規(guī)范急性腦梗死溶栓后出血管理第32頁A.溶栓藥品選擇rt-PA美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以A級推薦首選溶栓藥品。鏈激酶高出血并發(fā)癥和不良預(yù)后被國際上摒棄。尿激酶只有中國同意使用尿激酶用于缺血性腦卒中溶栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用rtPA*美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗(yàn)之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療。（III類提議，證據(jù)水平C)急性腦梗死溶栓后出血管理第33頁rt-PA使用劑量和方法標(biāo)準(zhǔn)劑量：劑量：0.9mg/kg(最大劑量為90mg)，總量10%推注，1-2分鐘以上推完，余量大于60分鐘點(diǎn)滴完。急性腦梗死溶栓后出血管理第34頁縮短院內(nèi)時(shí)間延誤是當(dāng)務(wù)之急B.院內(nèi)搶救AIS“黃金1小時(shí)”NINDSNIHwebsite.Strokeproceedings.Latestupdate.急性腦梗死溶栓后出血管理第35頁時(shí)間就是大腦,Timeisbrain.急性腦梗死溶栓后出血管理第36頁各國指南一致推薦:發(fā)病3h和3-4.5h內(nèi)靜脈溶栓ASA/AHA和ESO：發(fā)病3小時(shí)內(nèi)缺血性卒中患者，靜脈應(yīng)用rt-PA(0.9mg/kg，最大劑量90mg)，其10％劑量推注，余量連續(xù)60分鐘輸注完（I類證據(jù)，A級推薦）ESOupdate：推薦在缺血性卒中癥狀發(fā)作4.5小時(shí)內(nèi)給予靜脈rt-PA(0.9mg/

Kg,最大劑量90mg)，其中10%靜脈注射，剩下藥品60分鐘靜脈點(diǎn)滴(I級推薦,A級證據(jù))。ASA/AHAupdate:卒中后3－4.5小時(shí)內(nèi)用rt-PA溶栓治療應(yīng)該在適當(dāng)病人中實(shí)施。（I類提議，B級證據(jù)）中國指南:對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（I級推薦，A級證據(jù)）和3～4.5h（I級推薦，B級證據(jù)）患者，應(yīng)依據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療。

急性腦梗死溶栓后出血管理第37頁GuidelinesUpdate-1有神經(jīng)系統(tǒng)體征缺血性卒中神經(jīng)系統(tǒng)體征不會(huì)自然消失神經(jīng)系統(tǒng)體征不是小而孤立除外蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病3小時(shí)在3小時(shí)內(nèi)沒有外傷和其它卒中在3小時(shí)內(nèi)沒有心肌梗死在21天前沒有胃腸道和泌尿系出血在14天前沒有外科手術(shù)史在7天前沒有動(dòng)脈穿刺術(shù)沒有顱內(nèi)出血病史血壓沒有超出180/110mmHg急性腦梗死溶栓后出血管理第38頁GuidelinesUpdate-2沒有外傷出血證據(jù)沒有使用抗凝劑INR<=1.7假如48小時(shí)內(nèi)使用過肝素,aPTT必須正常血小板>=10萬mm3血糖濃度>=50mg/dL(2.7mmol/L)沒有腦損害繼發(fā)性癲癇病史CT沒有顯示>1/3大腦半球梗死灶病人或家眷知道治療可能帶來危險(xiǎn)和益處知情同意:向家眷及患者交代治療目標(biāo)、可能效果、溶栓后出血并發(fā)癥、血管再閉塞可能,并簽字。GuidelinesfortheEarlyManagementofPatientsWithIschemicStrokeGuidelinesUpdateAScientificStatementFromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociationHaroldAdams,MD,FAHA;RobertAdams,MS,MD,FAHA;GregoryDelZoppo,MD,MS,FAHA急性腦梗死溶栓后出血管理第39頁C.腦卒中早期診療技術(shù)應(yīng)用提議應(yīng)對卒中患者進(jìn)行全方面評定，包含病史、普通體檢和神經(jīng)系統(tǒng)查體及影像學(xué)和試驗(yàn)室檢驗(yàn)（I級推薦，B級證據(jù)）在進(jìn)行靜脈rt-PA溶栓或其它再通等治療前，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)CT平掃檢驗(yàn)，有條件且時(shí)間允許時(shí)可考慮MRI-DWI檢驗(yàn)（I級推薦，A級證據(jù)）多模式CT或MRI能夠提供更多信息，改進(jìn)卒中診治（Ⅲ級推薦，D級證據(jù)）。但對于癥狀出現(xiàn)時(shí)間窗內(nèi)(≤4.5小時(shí))者，不能因血管病變檢驗(yàn)而延誤溶栓治療（Ⅱ級推薦，C級證據(jù)）急性腦梗死溶栓后出血管理第40頁腦梗死超早期顱腦CT表現(xiàn)局部或半球腦腫脹(腦溝結(jié)構(gòu)含糊)皮層下灰白質(zhì)界限不清豆?fàn)詈溯p微受損害，結(jié)構(gòu)含糊大腦中動(dòng)脈區(qū)略低密度大腦中動(dòng)脈區(qū)經(jīng)典低密度大腦中動(dòng)脈異常密度顯影RvonKummer,LBozzao,CManelfeetal.Springer-Verlag,Berlin,1995急性腦梗死溶栓后出血管理第41頁局部或半球腦腫脹

溶栓前后對比3h24h急性腦梗死溶栓后出血管理第42頁部分腦皮質(zhì)、島葉外側(cè)緣和豆?fàn)詈嘶野踪|(zhì)界限消失和腦溝變淺急性腦梗死溶栓后出血管理第43頁大腦二級動(dòng)脈異常密度顯影急性腦梗死溶栓后出血管理第44頁頭顱CT排除梗塞范圍大征象（顯著占位效應(yīng)伴中線移位；急性低密度灶或腦溝消失>MCA供血區(qū)1/3)頭顱CT排除顱內(nèi)出血，顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸形，蛛網(wǎng)膜下腔出血溶栓不宜！急性腦梗死溶栓后出血管理第45頁D.對血壓要求和處理溶栓前血壓目標(biāo)：收縮壓>185或舒張壓>110mmHg首選：拉貝洛爾10-20mg/1-2min，每10min可重復(fù)或加倍使用，最大劑量300mg。尼卡地平5mg/h靜滴，每5min增加2.5mg/h直至最大劑量15mg/h，如血壓還未控制，再考慮用硝普納如血壓未降低或不能維持在預(yù)期水平,則不宜進(jìn)行溶栓溶栓治療同時(shí)要檢測血壓達(dá)標(biāo)(≤140/90mmHg)急性腦梗死溶栓后出血管理第46頁E.降低繼發(fā)性腦出血誘發(fā)原因年紀(jì)應(yīng)該<80歲病情嚴(yán)重程度評價(jià)：NHISS>25分或昏迷為禁忌血液學(xué)檢驗(yàn):凝血功效相關(guān)指標(biāo)正常溶栓后24小時(shí)內(nèi)不用抗血小板藥品和抗凝藥品急性腦梗死溶栓后出血管理第47頁開放肘正中靜脈輸液通道，靜脈留置針；切忌為取血化驗(yàn)重復(fù)穿刺

親密監(jiān)測血壓

溶栓后24小時(shí)盡可能防止中心靜脈置管和動(dòng)脈穿刺

溶栓后2