仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

1仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題

仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第1頁雜質(zhì)分類無機(jī)雜質(zhì)—在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中帶入無機(jī)物。（藥品降解產(chǎn)生無機(jī)雜質(zhì)可能性小，穩(wěn)定性研究普通不考查）殘留溶劑—是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用有機(jī)溶劑殘留。有機(jī)雜質(zhì)—包含工藝中引入雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，通常稱為相關(guān)物質(zhì)。2仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第2頁雜質(zhì)檢測方法普通物理或化學(xué)方法光譜法色譜法3仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第3頁雜質(zhì)研究是一項(xiàng)系統(tǒng)工程與工藝研究、質(zhì)量研究其它項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在著親密關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品質(zhì)量及安全性。藥理活性或毒性雜質(zhì)—安全性普通雜質(zhì)，控制純度—有效性雜質(zhì)產(chǎn)生原因—優(yōu)化工藝，提升生產(chǎn)水平4仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第4頁要做到宏觀與微觀結(jié)合，理論與實(shí)踐齊飛，才能大開大合、融會貫通。即：(1)針對仿制藥與原研制劑共有降解雜質(zhì)譜，要“厘清思緒”。(2)針對仿制品中存在特有雜質(zhì)，要把握好研究與控制“度”。5仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第5頁從宏觀講述雜質(zhì)對于臨床意義若主成份還未吸收，未能到達(dá)目標(biāo)血藥濃度，成為了“安全無效”或“安全不怎么有效”藥品。處理主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公開技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，看不到才是高科技。6仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第6頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)★闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須確定相關(guān)物質(zhì)原理

★闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不確定相關(guān)物質(zhì)情形

當(dāng)原料藥→0天制劑→至效期，兩個步驟相關(guān)物質(zhì)皆未改變，則可不確定。因制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)。

▲但注射劑必須確定。（因前幾年“藥害事件”）。仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第7頁雜質(zhì)譜研究思緒原研制劑雜質(zhì)譜→仿制原料藥雜質(zhì)譜→仿制制劑雜質(zhì)譜。切記與原研原料藥雜質(zhì)譜無任何關(guān)系！所以，重點(diǎn)關(guān)注各國藥典原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中與制劑相同降解雜質(zhì)即可，省得勞民傷財(cái)！仿制制劑劑型與原研制劑劑型不一樣時，也可參考該思緒。8仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第8頁舉例——雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉：雜A雜B：B.

R1=CHO,R2=Cl雜C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl雜D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br雜E：9仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第9頁知己知彼、百戰(zhàn)不殆★立項(xiàng)后即刻派人購置原研品，最少購置來不一樣時間段3個批號，以知曉該時間點(diǎn)時雜質(zhì)降解情況和含量。★隨即，取最新批號樣品進(jìn)行加速或長久試驗(yàn)（最少6個月考查），深入觀察雜質(zhì)降解情況和增加速率，同市場流通樣品做綜合比較分析。10仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第10頁六類仿制藥研發(fā)——

“解讀”現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……查詢?nèi)恐苿┡c原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，解讀試驗(yàn)條件、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)程度；至于原料藥，著重看與制劑相同降解雜質(zhì)）

依據(jù)剖析結(jié)果購置雜質(zhì)對照品。必要時針對本身特點(diǎn)，確定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn)更加好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。所謂“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)準(zhǔn)。

也絕非將自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自斷后路”!!!仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第11頁對原研制劑相關(guān)物質(zhì)“剖析”★

綜合分析現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，色譜條件可酌情改變，如：

(1)盡可能使用25cm長色譜柱。

(2)適當(dāng)降低有機(jī)相百分比，使各峰分離度增加。

(3)主成份出峰時間最少12min以后（流速1.0ml/min時）(4)(4)梯度洗脫流動相配制：最科學(xué)為“你中有我，我中有你”——A相為高百分比水相-低百分比有機(jī)相、B相為低百分比水相-高百分比有機(jī)相（提議最少為10%水相）其次是A相為高百分比水相-低百分比有機(jī)相、B相為純有機(jī)相。最不科學(xué)配制方式：A相為純水相、B相為純有機(jī)相。

仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第12頁流動相舉例——左氧氟沙星13仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第13頁其它：如認(rèn)為現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定供試品濃度、波長、進(jìn)樣量等參數(shù)不合理，欲進(jìn)行更改，可對它優(yōu)化。不過，要記住，基于現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定法系統(tǒng)優(yōu)化與改進(jìn)過程應(yīng)在申報(bào)資料中給予展現(xiàn)，而非僅陳說最終止果。14仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第14頁取得原研制劑雜質(zhì)譜(1)分別測定原研制劑相關(guān)物質(zhì)情況（關(guān)鍵：積分程度0.05%，引申至原料藥積分0.03%。小數(shù)點(diǎn)保留2位即可，切不可過多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制劑最新批號，分別進(jìn)行長久試驗(yàn)和加速試驗(yàn)6個月。

(3)測定技巧：最終一并進(jìn)行（樣品置于冰箱冷藏）。

(4)取得原研制劑“雜質(zhì)譜”。

(5)順便采取DAD檢測器測定一下主成份純度。仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第15頁ICH對制劑中雜質(zhì)研究程度要求【匯報(bào)限（即雜質(zhì)積分限）——解讀為最小峰面積設(shè)定】16仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第16頁ICH對制劑中雜質(zhì)研究程度要求【判定限（需定性、知曉結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)量）——解讀為合成人員“技術(shù)瓶頸”】17仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第17頁ICH對制劑中雜質(zhì)研究程度要求【質(zhì)控限（即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中普通允許雜質(zhì)程度，如制訂程度高于此程度，則應(yīng)有充分依據(jù)）——解讀為超出該程度時，要么同原研制劑、要么經(jīng)過動物藥理毒理試驗(yàn)，確證出該雜質(zhì)程度值】18仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第18頁對比仿制制劑與仿制原料藥要求★針對原研制劑中不增加未知雜質(zhì)

(1)雜質(zhì)含量在判定限0.2%以上

仿制品中該雜質(zhì)能夠存在，含量不超出原研制劑即可，且6個月考評結(jié)果該雜質(zhì)量無改變/不增加。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。

仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第19頁★針對原研制劑中不增加未知雜質(zhì)

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料藥判定限0.10%以下即可。且6個月考評結(jié)果，該雜質(zhì)量無改變/不增加。注；但考慮到最終臨床使用是制劑，故可再依據(jù)制劑要求，放寬至0.2%?；蚴窃衅分刑赜校轮破分袩o，故無需研究。

結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無需單獨(dú)控制，籠統(tǒng)要求即可。

對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第20頁★針對原研制劑中不存在雜質(zhì)

仿制品存在特有雜質(zhì)，必須在0.10%~0.20%以下，即便在加速試驗(yàn)時增加，但只要6個月不超出0.2%也可。

強(qiáng)烈不提議：因雜質(zhì)量大于上述程度，去進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)與定量，甚至藥理毒理研究，推算出其程度，證實(shí)本身產(chǎn)品雜質(zhì)量小于該程度“鉆牛角尖”作法！

處理方法：從原料藥合成路徑和制劑工藝入手；或提取原料藥等伎倆。（交給制劑員或原料廠工作）對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第21頁★針對原研制劑中不停增加雜質(zhì)

(1)借鑒現(xiàn)有質(zhì)量程度值（因是共有降解雜質(zhì)）。

(2)購置來對照品，驗(yàn)證校正因子。

(3)只要仿制制劑未超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所要求程度值，即便超出原研制劑量亦可（經(jīng)過縮短使用期）。但現(xiàn)今仿制品效期不允許短于原研品，故該雜質(zhì)降解速度不能快于原研品，效期也不能短于原研制劑了。(4)如超出，可考慮更換輔料、精制原料、采取密封性更加好包裝或是其它方法給予處理。

對比仿制制劑與原研制劑要求仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第22頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定法——雜質(zhì)定量法★雖雜質(zhì)對照品法最為準(zhǔn)確，但對照品取得較難。

樂于采取“相對保留時間-校正因子結(jié)正當(dāng)”。

(1)雜質(zhì)對照品僅用于研究時驗(yàn)證校正因子和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用。

(2)校正因子在0.9~1.1時可忽略，超出0.5~5.0時應(yīng)考慮改變檢測波長，如無法調(diào)整，應(yīng)考慮采取雜質(zhì)對照品法。

仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第23頁雜質(zhì)校正因子測定(1)主要是針對降解雜質(zhì)而言。(2)從國外藥典會或某試驗(yàn)室購置來（必須有純度值），測得該雜質(zhì)校正因子。(3)如有些較難得到雜質(zhì)對照品雜質(zhì)，也可參考文件報(bào)道值，則可直接采取。(4)或經(jīng)過自我合成制備→結(jié)構(gòu)式確認(rèn)→取得純度值→測得校正因子。需提醒是：不論何種路徑取得雜質(zhì)對照品，純度值無需很高，只要該值準(zhǔn)確、誤差范圍以內(nèi)即可。24仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第24頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定法★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)盡可能確定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：(1)采取雜質(zhì)對照品如采取對照品法測定雜質(zhì)A，則可要求該雜質(zhì)峰與主成份峰含有適當(dāng)分離度，以確保位于中間雜質(zhì)B與G能與主成份峰分開，而不能僅要求1.5分離度。(2)采取強(qiáng)破壞試驗(yàn)法(3)采取最難分離雜質(zhì)。(也能夠是最難分離兩個雜質(zhì)峰給予驗(yàn)證）注意：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液制備，普通情況下，雜質(zhì)-主成份=1：10025仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第25頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采取強(qiáng)破壞試驗(yàn)法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性經(jīng)典圖譜26仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第26頁舉例——采取強(qiáng)破壞試驗(yàn)法出處：中國藥典雙氯芬酸鈉緩釋膠囊27仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第27頁系統(tǒng)適用性舉例——妥布霉素出處：中國藥典以下系統(tǒng)適用性試驗(yàn)不合理。28仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第28頁系統(tǒng)適用性舉例——左氧氟沙星出處：中國藥典以下系統(tǒng)適用性試驗(yàn)較為合理。29仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第29頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定法★雜質(zhì)和輔料定位對于已知降解雜質(zhì)A和B，通常采取對照品法或相對保留時間法，前者需制備對照品并供日常檢測用，后者簡便易行，故推薦后者。檢測制劑時有時會出現(xiàn)輔料峰，保留時間通常較短，可采取“扣除主成份峰相對保留時間多少倍前輔料峰”方法。假如輔料峰位于中間位置，則只能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求：取某輔料、配制成某濃度進(jìn)樣測定，該輔料峰不計(jì)入方法。30仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第30頁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定法★質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中怎樣制訂雜質(zhì)程度比如：雜質(zhì)A和B是主成份降解雜質(zhì)，故其程度值在現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有要求，參考即可，（如分別不得過0.7%和1.0%），其它雜質(zhì)無需再參考現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可自行確定為：其它最大單個未知雜質(zhì)不得過0.5%（可針對某一共有雜質(zhì)而言），其次單個未知雜質(zhì)不得過0.2%（針對剩下雜質(zhì)，遵照ICH要求），全部雜質(zhì)不得過1.5%（參考現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)總雜質(zhì)程度值）。絕非按現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)照搬照抄??！31仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第31頁舉例：鹽酸普拉克索片仿制進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個波長、13個代號雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對保留時間等）。

第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個波長。

第二步：測定原研品，設(shè)定最小峰面積為0.05%。結(jié)果僅檢出1個不停增加雜質(zhì)（加速試驗(yàn)和長久試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)）和2個大于0.10%雜質(zhì)，其它雜質(zhì)均未檢出。

第三步：液質(zhì)聯(lián)用測定出增加雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，推算出降解路徑；合成并取得該雜質(zhì)對照品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既可確定采取雜質(zhì)對照品測定該目標(biāo)雜質(zhì)、也可確定采取“相對保留時間-校正因子結(jié)正當(dāng)”。

第四步：對于另2個大于0.10%、但不增加雜質(zhì)，仿制制劑也應(yīng)不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采取籠統(tǒng)法測定即可。仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第32頁當(dāng)前，很多研究者為了表達(dá)自我對“雜質(zhì)研究深入和控制強(qiáng)大”，將全部雜質(zhì)均訂入了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種作法是因?yàn)槲茨艹浞至私庵苿┵|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅關(guān)注降解雜質(zhì)理念！對于不改變雜質(zhì)因?yàn)橐言谠纤?輔料中加以了控制，故制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中便無需再控制。國外藥典中有些制劑品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)下雜質(zhì)確定得較為簡單，就是出于此種考慮，絕非是他人偷工減料、質(zhì)量控制不嚴(yán)。33仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第33頁強(qiáng)破壞試驗(yàn)意義★研究主成份雜質(zhì)譜、降解路徑和幫助建立相關(guān)物質(zhì)測定法。★可知曉主成份易受何條件影響，從而來指導(dǎo)處方開發(fā)與工藝設(shè)計(jì)，預(yù)防雜質(zhì)生成。如易受熱降解，則濕法制粒應(yīng)被排除，而采取干法制粒。（這才是該試驗(yàn)最大用處）★雜質(zhì)產(chǎn)生5~15%最正確（沒有硬性要求）。34仿制藥研發(fā)中雜質(zhì)研究與控制專題第34頁試驗(yàn)中細(xì)節(jié)與技巧——

“相關(guān)物質(zhì)皆未改變”詳細(xì)含義★穩(wěn)定性試驗(yàn)中：含量與相關(guān)物質(zhì)相輔相成性

(1)相關(guān)物質(zhì)與含量間。（相關(guān)物質(zhì)間見上）

(2)各時間點(diǎn)含量間。（無改變，應(yīng)在±2.0%）

(3)各時間點(diǎn)相關(guān)物質(zhì)間。（無改變，應(yīng)在±2.0%）

(4)從首張液相圖譜開始，