細菌耐藥性綜述

細菌耐藥性綜述第1頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六什么是細菌耐用性

bacterialdrugresistance細菌產生對抗生素不敏感或敏感性降低的現象第2頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌耐藥性現狀

—新藥的開發(fā)速度明顯跟不上細菌產生耐藥性的速度美國在1998年間報告了4013例侵犯性肺炎雙球菌病例，其中3478例(87％)分離菌中24％是對青霉素有耐受性的。青霉素抗藥性分離菌的比例從1995年的21％增加到1998年的25％。頭孢曲松抗藥性沙門氏菌的流行從1996年的0．1％增加到1997年的0．4％和1998年的0．5％。保加利亞的調查表明，22．4％的肺炎雙球菌菌株對青霉素有抗藥性，對四環(huán)素有抗藥性的為37．6％，對氯霉素為10．6％，對紅霉素為21．2％，對克林霉素和林可霉素為9．4％，而對TMP一磺胺甲惡唑則達42．3％。第3頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六監(jiān)測發(fā)現耐藥的葡萄球菌，5年前是17%，現在上升到34%；耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌5年前為25%，現在超過77%。監(jiān)測專家發(fā)現一些細菌已產生了超廣譜酶，這種酶能水解抗生素，可以抵抗人類費盡心機研制出來的7～8種廣譜抗生素［3］。甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)達70%，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)達80%，紅霉素耐藥肺炎鏈球菌達70%以上，均居全球首位；喹諾酮類抗生素進入我國僅20多年,可其耐藥率己經達80%,居全球首位［4］。第4頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六超級細菌

是一種耐藥性細菌，抗生素一般對它們不起作用，攜帶有NDM-1基因，能夠編碼Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶，對絕大多數抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細菌。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（MDRSP）、多重抗藥性結核桿菌（MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。第5頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產生機制歸納起來，主要有八種情況：①干擾或阻斷抗菌藥物輸入細菌細胞的能力。如磷酸霉素與磷酸烯醇式丙酮酸的結構相似，運送磷酸烯醇式丙酮酸的運輸系統(tǒng)可用于磷酸霉素的運輸。②細菌細胞的藥物作用位點發(fā)生改變，因而降低或失去抗菌藥物與細菌的結合能力。如對紅霉素、鏈霉素、春雷霉素、氯霉素、磷酸霉素及利福平等產生的抗藥性，均與細菌細胞的藥物作用位點的改變有關③使抗菌藥物失活或鈍化而失去作用。如某些酶使抗生素滅活或鈍化，青霉素酶使青霉素失去作用。許多酶可使抗生索失去作用，這些酶受染色體基因或質?？刂啤５?頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產生機制④對抗菌藥抑制的代謝途徑形成替代途徑，或稱旁路；⑤細菌的酶發(fā)生改變，對抗菌藥物不敏感;⑥產生對藥物作用有抑制作用的頡抗藥:⑦細菌對藥物抑制的代謝產物需要量降低:⑧改變細胞膜對藥物的通透性。第7頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六抗茵藥物滲透障礙細菌外層的細胞膜和細胞壁結構對阻礙抗菌藥物進入人體有重要作用。革蘭陰性菌外膜上有親水性的藥物通過蛋白一外膜蛋白，外膜蛋白的缺失可導致細菌耐藥性的發(fā)生，如銅綠假單胞菌失去特異性外膜蛋白D2后對亞胺培南發(fā)生耐藥。細菌生物被膜(SSV)的形成BBF是指細菌吸附于生物材料或機體腔道表面，分泌多糖蛋白復合物，并將自身包繞其中形成的膜樣物質，細菌在BBF的保護下可逃避抗菌藥物的殺傷作用和免疫細胞的吞噬作用，如粘液型銅綠假單胞菌可產生BBF。第8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六藥物作用靶住的改變菌體內有許多抗菌藥物結合的靶位，細菌通過靶位的改變使抗菌藥物不易結合是耐藥發(fā)生的重要機制。B一內酰胺類抗菌藥物作用機制為干擾細菌肽聚糖合成，此類抗菌藥物通過與茵體內青霉紊結合蛋白(PBP)結合發(fā)揮作用。PBP改變，抗菌藥物不能與之結合或親和力降低，則產生耐藥。第9頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六耐藥性產生的遺傳機制遺傳機制分為染色體耐藥性和質粒耐藥性，前者是由染色體基因突變而產生，多數能對一種抗生素耐藥，由核蛋白體的蛋白質改變而產生。細菌與藥物接觸較易獲得該種耐藥性。后者是臨床上細菌發(fā)生耐藥性的主要方式，耐藥因子(質粒、轉座子、噬菌體、整合子／基因盒系統(tǒng))可攜帶多種耐藥基因，除遺傳給下一代細菌外，還可通過轉化、轉導、接合和溶原性轉化方式轉移給其他種屬的細菌，質粒耐藥性是引起細菌耐藥性散播的主要原因。細茵的突變選擇當使用抗菌藥物時，有突變的耐藥菌株與敏感菌同時存在的條件下，敏感菌被控制或被殺滅，耐藥菌則保留下來，稱為突變選擇學說。但是，細菌的自發(fā)突變率約為lo一～lO一，機率小，且不穩(wěn)定，因此在無持續(xù)選擇壓力的環(huán)境下，細菌不可能形成穩(wěn)定的耐藥菌株，因此突變造成的耐藥菌在自然界中僅居次要地位.第10頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌耐藥性擴散的機制細菌具有多種攜帶耐藥基因的可轉移遺傳因子自然條件下耐藥基因可以多種途徑在細菌間進行水平轉移環(huán)境中存在有利于耐藥性誘導及耐藥基因轉移的條件空氣介導傳遞第11頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌具有多種攜帶耐藥基因的可轉移遺傳因子我們知道，抗生素耐藥基因可以位于染色體上，但染色體上的耐藥基因還占不到5％，而更多的耐藥基因則位于非染色體可轉移遺傳因子上。細菌可轉移遺傳因子包括質粒、轉座子、整合子／基因盒系統(tǒng)及噬菌體等，正是這些具可塑性的遺傳因子使細菌基因具可變性，從而造成細菌耐藥性的廣泛傳播。質粒是最早發(fā)現的細菌染色體外遺傳DNA，帶有各種各樣的決定簇(Determinants)，使得它們的宿主菌能在不利環(huán)境中更易生存。對抗生素耐藥性編碼的質?！猂質粒最常見，其可對一種抗生素耐藥性編碼，也可對兩種或更多種抗生素耐藥性編碼。細菌質?？瑟毩⒋嬖冢部刹糠只蛉空线M細菌染色體中。細菌質?？赏ㄟ^接合(Conjugation)、轉化(Transformation)、轉導(Transduction)等方式在細菌間傳遞第12頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六自然條件下耐藥基因可以多種途徑在細菌間進行水平轉移研究表明，耐藥質?？稍谕瑢偌毦?，亦可在不同屬細菌間轉移。接合(Conjugation)是質粒最主要的轉移方式；轉化是僅次于接合的質粒重要轉移方式；轉導作用是由噬菌體介導的細之間的基因轉移，分普通轉導和特異性轉導。由于質粒自身可攜帶耐藥基因，亦可作為轉座子及整合3=／基因盒的載體，因此在耐藥基因的擴散過程中，質粒扮演著關鍵角色。接合轉座子首先在革蘭氏陽性球菌及擬桿菌內發(fā)現，現在許多細菌屬內亦有發(fā)現，包括腸道桿菌。Adam等¨引通過膜發(fā)酵罐里的牙斑微宇宙試驗證明Tn5397接合性轉座子(攜帶有四環(huán)素耐藥基因)可在不同屬細菌間轉移。已在接合轉座子上發(fā)現了許多耐藥基因(如tetM，tetQ，ermF，andermG等)，說明接合轉座子在耐藥基因擴散過程中亦擔負著重要角色∞】。第13頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六空氣介導傳遞英國數學物理學家艾侖·帕森斯和生物學家理查德·西爾發(fā)現：細菌可以通過空氣傳遞一種神秘信息，而這種信息可激活其同伴體內的抵御抗生素能力，這一發(fā)現為解開細菌抗藥性之謎提供了線索。試驗中分別培育了兩個細菌群落，一個置于普通營養(yǎng)物中，另一個置于含抗生素的食物中，在兩個群落中間用一道塑料屏障隔開。結果：最初接觸抗生素的細菌開始死亡，但幾個小時后，這些奄奄一息的細菌又逐漸恢復活力?？茖W家稱，對此現象唯一可能的解釋是，由于塑料隔離屏障上有縫隙可以讓空氣穿過，屏障另一側的健康細菌通過空氣向隔壁的同伴傳遞了如何對抗抗生素的信息，這些信息激活了細菌體內的抵御抗生素能力，從而使它們死里逃生。如果塑料屏障能使它們與健康細菌完全隔絕，這些細菌將全部死亡。科學家稱，起初他們曾以為這些細菌是通過電磁場傳遞信息的，但經過大量的對比試驗后，排除了這種可能。因為他們發(fā)現，這種現象只有在空氣流通時才會發(fā)生，為此他們猜測，這些細菌可能是利用散發(fā)到空氣中的分子相互溝通的。第14頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌耐藥性出現原因抗茵藥物廣泛應用自然界中存在的天然耐藥菌只占少數，難與占大多數的優(yōu)勢敏感菌競爭，只有敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才能大量繁殖成為優(yōu)勢菌而產生耐藥。廣譜抗菌藥物的發(fā)現使臨床醫(yī)生在治療感染性疾病時不采用針對某種病原菌的抗菌藥物治療，而是一開始即用廣譜抗菌藥物，導致了大量耐藥菌株的產生。另外，抗菌藥物在農業(yè)、畜牧、水產方面的濫用實際上是殺滅了敏感菌株選擇了耐藥菌株，這些耐藥菌株可通過直接接觸或通過食物鏈傳遞給人[“。因此，細菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物的廣泛應用、特別是無指征濫用的結果。第15頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌耐藥性出現原因細茵的耐藥性存在地區(qū)差異性細菌的耐藥方式和耐藥率醫(yī)院和醫(yī)院問、地區(qū)和地區(qū)間均不同，缺乏本地區(qū)細菌耐藥性的流行情況，盲目應用廣譜抗菌藥物導致耐藥性的產生。缺少聯(lián)合用藥缺少聯(lián)合應用抗菌藥物是耐藥性產生的重要原因之一，防止耐藥性傳播最確切的方法是徹底清除病原菌，所以對病人完整的治療過程是必要的。個體化聯(lián)合用藥治療方案可以縮短療程、減少每日用藥劑量，減少耐藥性的產生。第16頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六細菌耐藥性出現原因醫(yī)學新技術的推廣應用促進了耐藥茼的產生靜脈導管、人工瓣膜、介人治療等新技術成果的廣泛應用為一些機會致病菌提供了進人人體的通道，這些機會致病菌比有毒力的致病菌更易產生耐藥性。細茵本身因素細菌可通過突變或獲得耐藥質粒而產生耐藥性，一種細菌可通過多種耐藥機制對抗菌藥物產生耐藥。第17頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六控制細菌耐藥性的對策一.抗茵藥物的應用策略(1)抗菌藥物的控制程序(2)了解本地區(qū)病原菌的耐藥性(3)迅速開始經驗性治(4)合適的劑量(5)經驗性治療及時轉變?yōu)槟繕诵灾委煹?8頁，共20頁，2023年，2月20日，星期六控制細菌耐藥性的對策二.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度是防止院內耐藥菌交叉感染的重要措施，病人如為耐藥菌感染原則上應予隔離。醫(yī)護人員診查病人要穿隔商衣，注意手的衛(wèi)生，以騎院內耐藥茵的傳播