糖尿病強(qiáng)化治療的理念與臨床實(shí)踐

糖尿病強(qiáng)化治療的理念與臨床實(shí)踐第1頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日降糖治療中的共識(shí)與困惑共識(shí)：長期高血糖、血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥的主要原因保持血糖正常與穩(wěn)定是防止糖尿病并發(fā)癥的主要目標(biāo)高血糖、低血糖與心血管事件密切相關(guān)困惑降糖的個(gè)體化降糖的手段和時(shí)機(jī)(糖尿病分期治療與不同靶目標(biāo)）降糖的目標(biāo)值降糖的性價(jià)比第2頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療目標(biāo)安全有效持久合理第3頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療策略穩(wěn)定聯(lián)合治療綜合治療個(gè)體化第4頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型糖尿病病理生理治療治療核心-保護(hù)B細(xì)胞功能基本原則：早期平穩(wěn)控糖避免低血糖減少體重增加防治心血管并發(fā)癥第5頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型糖尿病的核心病理生理及結(jié)局大微血管并發(fā)癥肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少脂解增加細(xì)胞功能障礙高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血壓內(nèi)皮功能障礙/微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥McFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:713–718.LeiterLADiabetMed2005;22:9632008ADABantingLectureDeFronzo細(xì)胞質(zhì)量減少胰島素分泌減少胰島素原處理減退胰島素抵抗第6頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病強(qiáng)化治療的概念強(qiáng)化認(rèn)識(shí)：預(yù)防與治療強(qiáng)化控糖：藥物劑量與種類強(qiáng)化治療：早期、中期、晚期、末期胰島素強(qiáng)化：個(gè)人、醫(yī)院，門診、病房

第7頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日為什么強(qiáng)化\何時(shí)強(qiáng)化Why:結(jié)果與結(jié)局蚊子與老虎個(gè)體化差異短痛與長痛利益與效益When:

胰島素分泌異常胰島素功能衰竭第8頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日常見的胰島素合成分泌特性胰島素合成缺陷胰島素存儲(chǔ)、釋放缺陷胰島素分泌缺陷胰島素分泌延遲胰島素作用缺陷：受體前、受體后、傳導(dǎo)胰島素分泌影響因素：拮抗激素、炎癥、應(yīng)激、神經(jīng)、免疫第9頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日第10頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日2型DM的早期胰島素治療第11頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日血糖代謝異?！L(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)性到DM診斷的時(shí)間-10-5051015眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥？？NASH,ED,認(rèn)知功能下降等冠心病、腦血管病、下肢血管病變血糖高IFG&/IGT2型DM血糖代謝異常第12頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日空腹血糖和冠心病Lancet2010;2215年齡，吸煙狀態(tài)，BMI，收縮壓調(diào)整后的HR4.03.02.01.000345678910基線調(diào)查無已知糖尿病史基線調(diào)查有已知糖尿病史HR(95%CI)平均空腹血糖濃度(mmol/L)第13頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日50g血糖后2小時(shí)vs.冠心病死亡BrunnerEJ,etal.DiabetesCare.2006;29:26-31.新糖尿病除外；閾值=4.6mM年齡調(diào)整后的HR：1.22(1.14-1.30)/1mM2小時(shí)血糖升高>4.6多項(xiàng)因素調(diào)整后的HR：1.12(1.04-1.19)/1mM2小時(shí)血糖升高>4.61.61.20.80.40-0.43.04.05.06.07.08.09.010.0血糖(mmol/L)LogHR*第14頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日住院早期血糖的良好控制能夠改善患者的早期及遠(yuǎn)期預(yù)后第15頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日胰島素治療的利與弊胰島素治療的必需性：控糖與能量的合成代謝胰島素作用的多重性：脂肪、蛋白與碳水化合物胰島素治療的危險(xiǎn)性：低血糖、血管增殖、細(xì)胞增殖、體重增加有理有節(jié)，胸有成竹第16頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Whydobetacellsfail?GlucotoxicityLipotoxicity(e.g.FFA)AdipokinesandCytokines(IL6,TNFalpha)Geneticvariantsand/orepigeneticsERstressHIAPPoligomertoxicityReducedgenetranscriptionOxidativestressChronicHyperinsulinemiaApoptosisChronicHyperamylinemiaBodenG.ShulmanGI.EurJClinInvest.2002;32:14-23FinegoodDT.ToppB.DiabetesObesMetab.2001ButierPCetal.EndocrineReview.2008第17頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日持續(xù)性的血糖和FFA升高可導(dǎo)致胰島素抵抗和損傷

β-cell功能這種損傷作用是由于氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥與淀粉樣變所致.胰島素的應(yīng)用可降低血糖和游離脂肪酸而起到保護(hù)作用

第18頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日LongtermCSII(30months)

reducesinflammatorymarkersNohYHetaiDMRR2008第19頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日亞洲糖尿病患者人群中表型和基因型的異質(zhì)性ChanJC和KongAPS，TextbookofDiabetes2010NgMCY等人，JCEM2010ImplicationofGeneticVariantsNearTCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,andFTOinType2DiabetesandObesityin6,719AsiansNgMCY等人，JCEM2010ImplicationofGeneticVariantsNearNEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,andKCTD15withObesityandType2Diabetesin7705ChineseBMI增加時(shí)各等位基因的加權(quán)病例數(shù)I型糖尿病II型糖尿病MODYLADA?其它胰淀素基因突變線粒體基因突變第20頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日日本110例瘦體形II型糖尿病患者中應(yīng)用強(qiáng)化胰島素治療方案使微血管病變并發(fā)癥減少70%OhkuboY等人，DRCP1995視網(wǎng)膜病變腎臟病變(月)第21頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病&癌癥風(fēng)險(xiǎn)薈萃研究，2005~20070.60.91.01.31.61.92.13.03.5OR：風(fēng)險(xiǎn)降低值風(fēng)險(xiǎn)增加值1.821.301.240.841.202.10胰腺癌(Huxley,BrJCancer,2005)N=36大腸癌(Larsson,JNatlCanInst2005);N=15膀胱癌(Larsson,Diabetologia2006);N=16前列腺癌(Kasper,CancerEpi2006);N=19乳腺癌(Larsson,IntJcan,2007);N=20子宮內(nèi)膜癌(Friberg,Diabetologia2007);N=16第22頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日控制血糖，腫瘤和胰島素抵抗腫瘤21%心血管疾病20%呼吸疾病11%腎病和泌尿生殖器疾病11%其它37%香港糖尿病注冊(cè)登記研究胰島素應(yīng)用否是未檢查已檢查C.新使用者隊(duì)列在數(shù)年內(nèi)的隨訪時(shí)間SoWY等人，DMRR2008YangXL等人，Diabetes2010第23頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日肥胖糖尿病腫瘤肥胖和糖尿病對(duì)乳腺癌發(fā)生的影響高胰島素血癥高糖血癥高脂血癥營養(yǎng)IGF-1瘦素脂聯(lián)素細(xì)胞因子炎癥趨化因子糖尿病？第24頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日PhysicalinactivityDietaryRiskFactorsInsulinresistanceHyperinsulinemiaDiabetesCancerObesityIGFsIGFBPs???HyperglycemiaDeathCo-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHFDelayedScreeningCancerTreatmentF.Brancati.JohnsHopkinsUniversity.withpermissionConceptualFrameworkForObesity,Diabetes,Cancer,andMortality第25頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日糖尿病的治療選擇-糖尿病的綜合治療一般治療強(qiáng)化治療單一口服藥口服藥聯(lián)合口服藥-胰島素聯(lián)合胰島素(MDI;CSII)超強(qiáng)化治療除嚴(yán)格控制血糖外還要嚴(yán)格控制血壓、血脂、血黏度、高血凝狀態(tài)等第26頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1在糖代謝異常與肝脂肪沉積共同發(fā)病機(jī)制中的基礎(chǔ)與臨床研究第27頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日人體選擇性肝臟胰島素抵抗胰島素抵抗/代謝綜合癥肥胖（中心性）胰島素抵抗/II型糖尿病血脂異常脂肪肝高血壓多囊卵巢綜合征（PCOS）黑棘皮病低脂聯(lián)素低水平性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）InstituteofMetabolicScience第28頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日胰島素抵抗糖代謝異常脂代謝紊亂NAFLDFox

O1研究背景（一）現(xiàn)狀！多因素多系統(tǒng)

何時(shí)啟動(dòng)中間環(huán)節(jié)因果關(guān)系轉(zhuǎn)歸結(jié)局困惑？第29頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究背景（二）FoxO1主要功能是作為PI3K/Akt，在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中起著負(fù)調(diào)節(jié)作用。此外，F(xiàn)oxo1蛋白在胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期調(diào)控、糖脂代謝和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過程中起調(diào)節(jié)作用近年研究證實(shí)Foxo1在糖脂代謝紊亂中起重要作用,尤其對(duì)于肝臟代謝的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。第30頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ForkheadboxO1(Foxo1)胰島素分泌糖代謝脂代謝PEPCKG6PaseIRSApoC3MTPSREBPFoxo1對(duì)代謝的影響及其作用機(jī)制InsulinIREPhosp代謝綜合征慢性炎性第31頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD第32頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1上調(diào)對(duì)糖代謝的影響第33頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日生理狀態(tài)下：禁食(C–E)和進(jìn)食(F–H)條件下肝細(xì)胞FoxO1表達(dá)

ShenQuandDongHH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434第34頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日

A,Fastingbloodglucoselevels.

B,Fastingplasmainsulinlevels.

C,BloodglucoseprofilesduringGTT.

D,AUCofbloodglucoseprofilesduringGTT.

FoxO1過表達(dá)對(duì)小鼠糖代謝的損傷QuShen,HenryDongetal.Endocrinology2006,147(12):5641–5652第35頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1過表達(dá)對(duì)肝臟糖異生的促進(jìn)作用肝臟糖異生相關(guān)激酶mRNAA:G6PaseB:PEPCKC:Foxo1D.HepaticnuclearproteinsofFoxO1,anti-GKShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第36頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1下調(diào)對(duì)糖代謝的影響第37頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Fox

O1基因沉默對(duì)糖代謝的影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第38頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1-?256對(duì)db/db小鼠糖代謝的改善作用ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第39頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Foxo1-?256對(duì)db/db小鼠糖異生相關(guān)激酶的影響ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第40頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD2第41頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1過表達(dá)對(duì)小鼠肝臟脂代謝的影響Endocrinology2006,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolism第42頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日Endocrinology2006,147(12):5641–5652Quetal.?FoxO1inHepaticMetabolismFoxO1過表達(dá)對(duì)肝臟脂代謝相關(guān)基因mRNA表達(dá)的影響第43頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1轉(zhuǎn)基因小鼠肝內(nèi)脂肪沉積效應(yīng)ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.第44頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結(jié)FoxO1過度表達(dá)導(dǎo)致肝臟糖異生增加，肝糖元合成減少和肝臟脂肪沉積的加重。相反，F(xiàn)oxO1基因沉默，導(dǎo)致肝臟糖異生減少，胰島素敏感性提高，糖代謝能力增強(qiáng)。肝臟FoxO1的過度表達(dá)上調(diào)了PGC-1β、脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶，增加了肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的合成，抑制了肝臟脂肪的分解。第45頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內(nèi)容12FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD1Fox

O1與糖代謝第46頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日不同處理組小鼠FoxO1、IL-1β表達(dá)SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Diabetes

2009;58(11):2624-33.LPS處理軟脂酸鹽處理db/db小鼠第47頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.LPS/軟脂酸鹽對(duì)胰島素/FoxO1磷酸化的影響第48頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.FoxO1結(jié)合IL-1β啟動(dòng)子中的IRE第49頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日FoxO1協(xié)同NF-ΚBp50亞單位刺激誘導(dǎo)Il-1β生成SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.第50頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結(jié)SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Fox

O1

linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1βproductioninMachrophagesDiabetes

2009;58(11):2624-33.第51頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD4貝特類干預(yù)Fox

O1作用第52頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日非諾貝特對(duì)高果糖飲食大鼠脂代謝的調(diào)節(jié)作用ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434第53頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特對(duì)高果糖飲食大鼠肝臟脂肪含量的影響第54頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗FoxO1的促Apoc3表達(dá)作用第55頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434非諾貝特拮抗FoxO1與ApoC3啟動(dòng)子結(jié)合第56頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日小結(jié)高果糖飲食誘導(dǎo)肝臟FoxO1高表達(dá)并促進(jìn)了FoxO1與ApoC3啟動(dòng)子的特異性結(jié)合，誘導(dǎo)載脂蛋白ApoC3合成增加，促進(jìn)甘油三酯的合成，最終導(dǎo)致肝臟脂肪沉積。傳統(tǒng)降脂藥非諾貝特能夠通過結(jié)合并激活PPAR-α，進(jìn)而拮抗FoxO1誘導(dǎo)載脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝臟中甘油三酯的生成。FoxO1是非諾貝特調(diào)節(jié)肝臟脂代謝的重要作用靶點(diǎn)。第57頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日研究內(nèi)容1FoxO1與糖代謝2FoxO1與肝脂肪沉積FoxO1與炎癥3貝特類干預(yù)FoxO1作用45FoxO1與NAFLD第58頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日

Foxo1與非酒精脂肪肝的臨床研究Luca研究證實(shí)在NAFLD患者存在肝臟胰島素抵抗，且Foxo1的表達(dá)明顯增多、蛋白活性增強(qiáng)，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平隨肝臟病理改變嚴(yán)重程度而有顯著差異，脂肪性肝炎患者的表達(dá)較之肝脂肪沉積患者高3.7倍，比正?；颊吒?.3倍。Foxo1蛋白水平表達(dá)在NAFLD和NASH患者較之正常人高，而在正常肝臟可以被磷酸化失活，在NASH患者卻無法磷酸化且一直保持活性狀態(tài)。LucaValenti,RaffaelaRametta,PaolaDongiovanni,etal.IncreasedExpressionandActivityoftheTranscriptionFactorFOXO1inNonalcoholicSteatohepatitis.Diabetes,2008,57:1355–1362.第59頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu

(Correspondant).DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）NAFLDNAFLD+T2DM+HLNAFLD+T2DMNAFLD+HLNAFLDHepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell第60頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell.DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）第61頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42合并T2DM和/或高脂血癥的NAFLD患者較單純的NAFLD患者，有更為嚴(yán)重的脂代謝紊亂、肝臟損害、胰島素分泌能力下降和胰島素抵抗的發(fā)生。據(jù)此提出了肝臟選擇性胰島素抵抗的概念：肝臟脂肪沉積是高胰島素血癥在肝臟的表現(xiàn)形式；胰島素抵抗是肝脂肪沉積和糖代謝異常的失代償階段。第62頁，共69頁，2023年，2月20日，星期日QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccum