2021吸入性三聯(lián)藥物治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展(全文)

2021吸入性三聯(lián)藥物治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展（全文）2021吸入性三聯(lián)藥物治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展（全文）慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性進(jìn)展性疾病，患病率高，疾病負(fù)擔(dān)重。癥狀改善和減少急性加重是其治療的主要目標(biāo)。2021年慢阻肺全球倡議提出吸入性LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法在改善中/重度慢阻肺患者肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重發(fā)生率等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本文旨在對(duì)吸入性三聯(lián)藥物治療慢阻肺的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以加強(qiáng)對(duì)慢阻肺疾病管理的認(rèn)識(shí)。慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性進(jìn)展性疾病，患病率高，疾病負(fù)擔(dān)重。癥狀改善和減少急性加重是其治療的主要目標(biāo)。2021年慢阻肺全球倡議提出吸入性LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法在改善中/重度慢阻肺患者肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重發(fā)生率等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。本文旨在對(duì)吸入性三聯(lián)藥物治療慢阻肺的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以加強(qiáng)對(duì)慢阻肺疾病管理的認(rèn)識(shí)。慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱慢阻肺）是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性進(jìn)展性疾?。?］。據(jù)估計(jì) 2015年全球慢阻肺患病數(shù)約為1.74億人，中國(guó)患者已報(bào)道達(dá)1億人，該病帶來(lái)了沉重的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［23］2021年慢阻肺全球倡議（globalinitiativeforchronicobstructivelungdiseaseGOLD）指南強(qiáng)調(diào)其主要治療目標(biāo)為癥狀改善和減少急性加重的發(fā)生，這意味著長(zhǎng)期維持治療非常關(guān)鍵［4］南提出，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-actingβ2-adrenoreceptoragonist長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（long-actingmuscarinicantagonists，LAMA）/吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroid，ICS）固定劑量三聯(lián)吸入與固定劑量LAMA/LABALAMA/LABA雙支氣管舒張劑相比，對(duì)有頻繁和（或）嚴(yán)重急性加重史的癥狀型慢阻肺患者顯示出降低病死率的益處性加重史的癥狀型慢阻肺患者顯示出降低病死率的益處［4］ICS、LAMA和LABA被公認(rèn)為是治療慢阻肺的三大基石，但在長(zhǎng)期維持治療過(guò)程中單藥或雙聯(lián)應(yīng)用的療效并非完美。GOLD指南建議，使用單一支氣管舒張劑未能緩解或出現(xiàn)持續(xù)急性加重時(shí)推薦LABA/LAMA雙聯(lián)治療，可增加支氣管舒張程度及減少藥物不良反應(yīng)；長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用ICS不能改善FEV1或病死率，而LABA/ICS對(duì)減少慢阻肺急性加重的療效優(yōu)于單一LABA。對(duì)于使用LABA/ICS后仍然存在ICS、LAMA和LABA被公認(rèn)為是治療慢阻肺的三大基石，但在長(zhǎng)期維持治療過(guò)程中單藥或雙聯(lián)應(yīng)用的療效并非完美。GOLD指南建議，使用單一支氣管舒張劑未能緩解或出現(xiàn)持續(xù)急性加重時(shí)推薦LABA/LAMA雙聯(lián)治療，可增加支氣管舒張程度及減少藥物不良反應(yīng)；長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用ICS不能改善FEV1或病死率，而LABA/ICS對(duì)減少慢阻肺急性加重的療效優(yōu)于單一LABA。對(duì)于使用LABA/ICS后仍然存在持續(xù)呼吸困難、運(yùn)動(dòng)受限或急性加重的情況，則應(yīng)考慮LABA/LAMA/ICS的三聯(lián)療法［5］。與LAMA、LABA/LAMA或LABA/ICS相比，LABA/LAMA/ICS三聯(lián)治療可改善中/重度慢阻肺患者肺功能、癥狀和健康狀況，并減少急性加重［4，6］。見(jiàn)表1［7-19］。一、開(kāi)放三聯(lián)治療的研究早期的慢阻肺吸入三聯(lián)治療為需要使用多個(gè)裝置的開(kāi)放三聯(lián)方案。OPTIMAL研究首次證明了開(kāi)放三聯(lián)治療，噻托溴銨（tiotropium，TIO）聯(lián)合氟替卡松（一、開(kāi)放三聯(lián)治療的研究早期的慢阻肺吸入三聯(lián)治療為需要使用多個(gè)裝置的開(kāi)放三聯(lián)方案。OPTIMAL研究首次證明了開(kāi)放三聯(lián)治療，噻托溴銨（tiotropium，TIO）聯(lián)合氟替卡松（fluticasone，F(xiàn)LU）/沙美特羅（salmeterol，SAL），相比TIO單藥或SAL+TIO/重度患者的肺功能、生活質(zhì)量和住院率，而急性加重率組間無(wú)明顯差異［8］。隨后越來(lái)越多的研究提示，多種開(kāi)放三聯(lián)吸入治療在改善慢阻肺患者肺功能、健康狀況和急性加重治療等方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)［康狀況和急性加重治療等方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)［9，2021］。但在開(kāi)放三聯(lián)療法中，通常需要同時(shí)2種吸入裝置。由于需長(zhǎng)期使用多種吸入裝置，依從性不佳或裝置使用不當(dāng)發(fā)生率高達(dá)65放三聯(lián)療法中，通常需要同時(shí)2種吸入裝置。由于需長(zhǎng)期使用多種吸入裝置，依從性不佳或裝置使用不當(dāng)發(fā)生率高達(dá)65療因此三聯(lián)治療的研發(fā)開(kāi)始趨向安全、 有效的單一裝置（閉合三聯(lián)制劑）設(shè)計(jì)［20］。二、閉合三聯(lián)制劑的研究目前已獲批上市了 3二、閉合三聯(lián)制劑的研究目前已獲批上市了 3種閉合三聯(lián)吸入制劑，其藥物配方、裝置和用法各有不同（表2）。1.Trimbow：Trimbow是首個(gè)超細(xì)三聯(lián)吸入制劑，包含丙酸倍氯米松（beclometasonedipropionate ，BDP）、格隆溴銨（glycopyrrolate，1.Trimbow：Trimbow是首個(gè)超細(xì)三聯(lián)吸入制劑，包含丙酸倍氯米松（beclometasonedipropionate ，BDP）、格隆溴銨（glycopyrrolate，（formoterolfumarate，F(xiàn)OR）三種藥物［21］。該藥的三個(gè)療效研究均納入了慢阻肺評(píng)估測(cè)試（CAT）≥10，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%<5011次中/重度急性加重的患者，可對(duì)應(yīng)GOLD指南定義的相對(duì)嚴(yán)重的 D組患［6，TRILOGY研究結(jié)果顯示治療 26周后組的給藥前FEV1較基線升高82ml，而BDP/FOR組僅增加 1ml，差異81ml（P<0.001）；治療52BDP/GLY/FOR組中/重度急性加重率降低23%（P=0.005）［10］。TRINITY研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，BDP/GLY/FOR組比TIO單藥組中/重度急性加重率更低（P=0.002（P=0.0025）［12］。TRIBUTE研究結(jié)果顯示，治療 52周BDP/GLY/FOR組急性加重率比IND/GLY組降低了15%（P=0.043）［14］。2.氟替美維吸入粉霧劑：氟替美維吸入粉霧劑（TrelegyEllipta）是全球首個(gè)每日一次三聯(lián)吸入制劑，包含糠酸氟替卡松（fluticasonefuroateFF）、烏美溴銨（umeclidinium，UMEC）和維蘭特羅（vilanterol，VI）三種藥物（表2）。FF具有比丙酸氟替卡松更強(qiáng)的抗炎作用；UMEC對(duì)M3受體的選擇性高、解離慢、結(jié)合力強(qiáng)；VI具有起效迅速和作用時(shí)間長(zhǎng)、安全性高的優(yōu)勢(shì)［22］。BDP/GLY/FOR組急性加重率比IND/GLY組降低了15%（P=0.043）［14］。2.氟替美維吸入粉霧劑：氟替美維吸入粉霧劑（TrelegyEllipta）是全球首個(gè)每日一次三聯(lián)吸入制劑，包含糠酸氟替卡松（fluticasonefuroateFF）、烏美溴銨（umeclidinium，UMEC）和維蘭特羅（vilanterol，VI）三種藥物（表2）。FF具有比丙酸氟替卡松更強(qiáng)的抗炎作用；UMEC對(duì)M3受體的選擇性高、解離慢、結(jié)合力強(qiáng)；VI具有起效迅速和作用時(shí)間長(zhǎng)、安全性高的優(yōu)勢(shì)［22］。FULFIL研究入組的患者中 65%既往有中/重度急性加重病史［12］。4I組1谷值較基線增加2ml，布地奈德（budesonide，BUD）/福莫特羅（formoterol，F(xiàn)OR）組較基線降低29ml，兩組差值為171ml（P<0.001），對(duì)于年化中/重度急性加重率的降低，F(xiàn)F/UMEC/VI組高出BUD/FOR組達(dá)35%（P=0.002）［13］。IMPACT研究幾乎全部入組具有中/重度急性加重史的慢阻肺患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，與雙聯(lián)組（FF/VI和UMEC/VI）相比，F(xiàn)F/UMEC/VI組患者中/重度急性加重率分別明顯降低15%和25%（均P<0.001）；FEV1相對(duì)于基線的平均變化差異分別為97和54ml（均P<0.001）。此外，F(xiàn)F/UMEC/VI全因病死率明顯低于UMEC/VI組達(dá)42%（調(diào)整前P=0.01），總體安全性良［5L和T研究結(jié)果證明了每日一次的 三聯(lián)制劑在減少急性加重、改善肺功能和生活質(zhì)量等方面均可使患者顯著獲益［13，15］。該藥是目前首個(gè)在前瞻性研究中觀察到可顯著顯著獲益［13，15］。該藥是目前首個(gè)在前瞻性研究中觀察到可顯著降低慢阻肺患者全因病死率的三聯(lián)制劑。3.布地格福吸入氣霧劑：布地格福吸入氣霧劑（BreztriAerosphere），包含BUD、GLY和FOR三種藥物。KRONOS研究與之前的三聯(lián)制劑療效研究不同，其納入的慢阻肺患者中有73.6往降低慢阻肺患者全因病死率的三聯(lián)制劑。3.布地格福吸入氣霧劑：布地格福吸入氣霧劑（BreztriAerosphere），包含BUD、GLY和FOR三種藥物。KRONOS研究與之前的三聯(lián)制劑療效研究不同，其納入的慢阻肺患者中有73.6往1年中無(wú)急性加重史（表3［74顯示出持續(xù)顯著改善患者肺功能的作用，與GLY/FOR組比可顯著降低52/重度急性加重率（P<0.0001其原因可能與GLY/FOR治療后急性加重率較基線升高有關(guān)［ 17］，但與BUD/FOR兩個(gè)劑型組相比則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上，閉合三聯(lián)制劑的療效研究結(jié)果（表3）總體證明了其臨床獲益綜上，閉合三聯(lián)制劑的療效研究結(jié)果（表3）總體證明了其臨床獲益優(yōu)于雙聯(lián)療法［13，15，17］。三、開(kāi)放和閉合三聯(lián)的比較研究TRINITY研究已顯示閉合三聯(lián)藥物在中 /重度急性加重率改善（P=0.89）和給藥前FEV1（相差3ml，P=0.85）方面均非劣效于開(kāi)三、開(kāi)放和閉合三聯(lián)的比較研究TRINITY研究已顯示閉合三聯(lián)藥物在中 /重度急性加重率改善（P=0.89）和給藥前FEV1（相差3ml，P=0.85）方面均非劣效于開(kāi)放三聯(lián)藥物［12］。在另一項(xiàng)閉合三聯(lián)（FF/UMEC/VI）對(duì)比相同成分開(kāi)放三聯(lián)藥物的研究中，組間FEV1變化、生活質(zhì)量和安全性結(jié)果也均相似［23,24］。此外，Ⅳ期臨床研究207608（NCT03478683）和207609（NCT03478696）的初步結(jié)果支持閉合三聯(lián)組（FF/UMEC/VI）對(duì)肺功能的改善優(yōu)于開(kāi)放三聯(lián)組（（FF/UMEC/VI）對(duì)肺功能的改善優(yōu)于開(kāi)放三聯(lián)組（BUD/FF+TIO）［25］?？傊?，大量證據(jù)表明吸入性三聯(lián)療法在對(duì)有頻繁和（或）嚴(yán)重急性加重史的癥狀型慢阻肺患者顯示出降低病死率的益處。在改善中/重度慢阻肺患者肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重發(fā)生率等方面，明顯優(yōu)于單藥治療或雙聯(lián)方案。故GOLD指南已將其推薦用于慢阻肺的維持治療。但需要注意的是，慢阻肺具有復(fù)雜性和異質(zhì)性，因此臨床治療方案的選擇應(yīng)該根據(jù)不同的臨床表型進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，并考慮患者的使用習(xí)慣、個(gè)人