section脂類與信號轉導

Section3

脂類、細胞膜與信號轉導

Lipids、membraneandsignaltransduction現(xiàn)在是1頁\一共有59頁\編輯于星期一細胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（targetcell）接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉導（signaltransduction）。現(xiàn)在是2頁\一共有59頁\編輯于星期一一、脂類信息物質：（一）脂類激素：第一信使脂肪族激素——前列腺素(prostaglandin，PG)：廣泛存在于動物的各種組織（前列腺、子宮內(nèi)膜、卵巢、臍帶等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是對生理過程有廣泛影響的一類調(diào)節(jié)性激素（不直接以激素形式發(fā)生作用，主要調(diào)節(jié)其他某些激素來起作用），可增加發(fā)炎（阿司匹林可干擾前列腺素的酶促合成，因此可以消炎）。類固醇激素：腎上腺皮質、性腺和胎盤分泌的激素都屬此類。包括妊娠烴（或孕烴，如腎上腺皮質激素及黃體素）、雄烴（如雄激素）和雌烴（如卵泡激素）的衍生物?，F(xiàn)在是3頁\一共有59頁\編輯于星期一（二）脂類作為胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，

PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。

現(xiàn)在是4頁\一共有59頁\編輯于星期一磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化?，F(xiàn)在是5頁\一共有59頁\編輯于星期一磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成現(xiàn)在是6頁\一共有59頁\編輯于星期一磷脂酶C催化DAG和IP3的生成

磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLCPI-PLC廣泛分布于哺乳動物組織細胞內(nèi)，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5種亞型。PLC通過受體偶聯(lián)的G蛋白而活化；PLCγ則通過受體型酪氨酸激酶活化。現(xiàn)在是7頁\一共有59頁\編輯于星期一磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）催化亞基調(diào)節(jié)亞基PI-3K現(xiàn)在是8頁\一共有59頁\編輯于星期一細胞中其他種類的PLC和PIK同樣具有重要的信號轉導作用，催化許多重要的小分子信使生成。近年來，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到關注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（ceramide）對細胞凋亡信號轉導具有調(diào)節(jié)作用。

現(xiàn)在是9頁\一共有59頁\編輯于星期一血小板活化因子（PAF）1-烷(烯)基-2-?；?甘油（EAG）溶血磷脂鞘脂鞘氨醇脂類介導的激素和信號傳遞途徑現(xiàn)在是10頁\一共有59頁\編輯于星期一2．脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構象變化。第二信使種類、靶分子不同，構象改變后的效應也不同?，F(xiàn)在是11頁\一共有59頁\編輯于星期一IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質膜擴散至細胞質中，與內(nèi)質網(wǎng)或肌質網(wǎng)膜上的IP3受體結合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加現(xiàn)在是12頁\一共有59頁\編輯于星期一

淋巴細胞和嗅覺細胞

IP3＋IP3受體（細胞膜上）鈣離子通道開放，細胞外鈣內(nèi)流細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加現(xiàn)在是13頁\一共有59頁\編輯于星期一DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。PKC作用的底物包括質膜受體、膜蛋白、多種酶和轉錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同?，F(xiàn)在是14頁\一共有59頁\編輯于星期一DAG活化PKC的作用機制示意圖調(diào)節(jié)結構域結域假底物結合區(qū)催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)構催化結構域底物Ca2+DAG-C-N磷脂酰絲氨酸DAG（以及佛波酯）的結合，解除了假底物對酶的抑制，激活PKCPKC原位于胞質中，細胞受刺激后，PKC可瞬間轉移至膜結構中，與其中的DAG接觸。PKC現(xiàn)在是15頁\一共有59頁\編輯于星期一PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又與T細胞淋巴瘤中的逆轉錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。

現(xiàn)在是16頁\一共有59頁\編輯于星期一PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉錄因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細胞凋亡相關蛋白BAD等?！狿KB被認為是重要的細胞存活信號分子。現(xiàn)在是17頁\一共有59頁\編輯于星期一PKB在體內(nèi)參與許多重要生理過程：參與胰島素促進糖類由血液轉入細胞、糖原合成及蛋白質合成過程。PKB還參與多種生長因子如PDGF(血小板衍生生長因子)、EGF、NGF等信號的轉導。在細胞外基質與細胞相互作用的信號轉導過程中，PKB亦是關鍵信號分子?，F(xiàn)在是18頁\一共有59頁\編輯于星期一二、各種受體介導的基本信號轉導通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

現(xiàn)在是19頁\一共有59頁\編輯于星期一離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細胞內(nèi)受體：各種固醇類激素的受體；甲狀腺素、視黃酸受體細胞膜受體受體Tyr激酶偶聯(lián)受體帶有酶活性的受體現(xiàn)在是20頁\一共有59頁\編輯于星期一特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質神經(jīng)遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結構寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白Tyr激酶；鳥苷環(huán)化酶；磷酸水解酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化,調(diào)節(jié)蛋白質功能和表達水平調(diào)節(jié)蛋白功能和表達水平，調(diào)節(jié)細胞分化和增殖三類膜受體的特點現(xiàn)在是21頁\一共有59頁\編輯于星期一（一）細胞內(nèi)受體多屬于轉錄因子位于細胞內(nèi)的受體多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調(diào)節(jié)基因表達。該型受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進入細胞后，有些可與其位于細胞核內(nèi)的受體相結合形成激素-受體復合物，有些則先與其在細胞質內(nèi)的受體相結合，然后以激素-受體復合物的形式穿過核孔進入核內(nèi)?，F(xiàn)在是22頁\一共有59頁\編輯于星期一核受體結構及作用機制示意圖現(xiàn)在是23頁\一共有59頁\編輯于星期一激素反應元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’現(xiàn)在是24頁\一共有59頁\編輯于星期一（二）離子通道型膜受體是化學信號與電信號轉換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質?，F(xiàn)在是25頁\一共有59頁\編輯于星期一乙酰膽堿受體的結構與其功能現(xiàn)在是26頁\一共有59頁\編輯于星期一乙酰膽堿受體結構乙酰膽堿結合部位離子通道頂部觀側面觀現(xiàn)在是27頁\一共有59頁\編輯于星期一乙酰膽堿受體功能模式圖現(xiàn)在是28頁\一共有59頁\編輯于星期一離子通道受體信號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體?，F(xiàn)在是29頁\一共有59頁\編輯于星期一（三）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結合，受體信號轉導的第一步反應都是活化G蛋白。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質膜內(nèi)側。低分子量G蛋白（21kD）

現(xiàn)在是30頁\一共有59頁\編輯于星期一介導七跨膜受體信號轉導的異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內(nèi)側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應蛋白?，F(xiàn)在是31頁\一共有59頁\編輯于星期一重要的信號轉導分子低分子質量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉導途徑中亦具有開關作用。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結構域構成，故又稱Ras樣GTP酶。

現(xiàn)在是32頁\一共有59頁\編輯于星期一GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）現(xiàn)在是33頁\一共有59頁\編輯于星期一1。G蛋白的活化啟動信號轉導：信號轉導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應分子第二信使靶分子生物學效應現(xiàn)在是34頁\一共有59頁\編輯于星期一G蛋白循環(huán)現(xiàn)在是35頁\一共有59頁\編輯于星期一2。G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用

活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內(nèi)第二信使的酶，如AC（腺苷環(huán)化酶）、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預C的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。

現(xiàn)在是36頁\一共有59頁\編輯于星期一G種類效應分子細胞內(nèi)信使靶分子sAC活化↑cAMP↑PKA活性↑

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道關閉哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應現(xiàn)在是37頁\一共有59頁\編輯于星期一3。胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉導信號

PDE現(xiàn)在是38頁\一共有59頁\編輯于星期一促腎上腺皮質激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長激素抑制素促黃體激素味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉導信號的部分化學信號現(xiàn)在是39頁\一共有59頁\編輯于星期一4。血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導信號轉導血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應?，F(xiàn)在是40頁\一共有59頁\編輯于星期一現(xiàn)在是41頁\一共有59頁\編輯于星期一乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉導信號的部分化學信號現(xiàn)在是42頁\一共有59頁\編輯于星期一此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應，如PDE-cGMP-Na+通道信號轉導通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號轉導通路等?，F(xiàn)在是43頁\一共有59頁\編輯于星期一（四）單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。現(xiàn)在是44頁\一共有59頁\編輯于星期一英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細胞介素受體、T細胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體現(xiàn)在是45頁\一共有59頁\編輯于星期一酶偶聯(lián)受體大部分是生長因子和細胞因子的受體，它們所介導的信號轉導通路主要是那些調(diào)節(jié)蛋白質的功能和表達水平、調(diào)節(jié)細胞增殖和分化?，F(xiàn)在是46頁\一共有59頁\編輯于星期一不同蛋白激酶組成的PTK偶聯(lián)受體信號途徑基本模式相同PTK偶聯(lián)受體主要通過蛋白質相互作用激活自身或細胞內(nèi)其他的PTK或絲/蘇氨酸激酶來轉導信號。PTK偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑的基本模式：現(xiàn)在是47頁\一共有59頁\編輯于星期一①結合配體后受體形成二聚體或寡聚體；②第一個蛋白激酶被激活。對于具有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結構域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過蛋白質-蛋白質相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；③通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號轉導分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。PTK偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑的基本模式：現(xiàn)在是48頁\一共有59頁\編輯于星期一1。Ras→MAPK途徑是EGFR的主要信號通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型PTK。Ras→MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）途徑是EGFR的主要信號通路之一。

現(xiàn)在是49頁\一共有59頁\編輯于星期一表皮生長因子受體作用機制：現(xiàn)在是50頁\一共有59頁\編輯于星期一EGFR介導的信號轉導過程細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)MAPK（ERK1/2）調(diào)控蛋白SOS（sonofsevenless）MAPKK（MEK1/2），現(xiàn)在是51頁\一共有59頁\編輯于星期一2。JAK-STAT通路轉導白細胞介素、干擾素等受體信號大部分白細胞介素（interleukin,IL)、干擾素等受體屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性，經(jīng)JAK-STAT通路轉導信號。JAK：JanusKinase,為非受體Tyr激酶，與細胞因子結合存在，活化后使STAT分子發(fā)生Tyr磷酸化，形成二聚體并進入核內(nèi)。STAT：signaltransducerandactivatoroftranscription，二聚體STAT分子作為活性的轉錄因子，影響相關基因地表達。細胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STA