少見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展

少見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展瑞金醫(yī)院血液科李軍民2010年7月少見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展非霍奇金淋巴瘤的治療取得了前所未有的進(jìn)展，劑量強(qiáng)度/劑量密度化療、靶向治療、骨髓移植使得非霍奇金淋巴瘤的治療有了巨大突破。隨著診斷技術(shù)的不斷更新，一些少見(jiàn)部位的非霍奇金淋巴瘤逐漸被認(rèn)識(shí)，這些類型淋巴瘤的診療也在不斷的完善中。少見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷和治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）1929年Bailey首先描述近幾十年發(fā)病率在升高與其他腦部腫瘤不一樣——PCNSL對(duì)治療有反應(yīng)，強(qiáng)烈的治療方案可使PCNSL持續(xù)緩解甚至治愈強(qiáng)烈治療可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂引起重視原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤流行病學(xué)：PCNSL約占所有腦部腫瘤的1%,淋巴瘤的1~2%。近10年發(fā)病率逐漸上升,比20年前增加了3-17倍病理學(xué)：常為彌漫大細(xì)胞，免疫母細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞亞型，原發(fā)性T淋巴細(xì)胞PCNSL也有報(bào)道。生物學(xué)：PCNSL生物行為似侵襲性應(yīng)被認(rèn)為是高度惡性。細(xì)胞遺傳學(xué)：已證實(shí)有染色體1，6，7和14號(hào)克隆性異常存在，與系統(tǒng)NHL相似。發(fā)病機(jī)理PCNSL可來(lái)自系統(tǒng)性淋巴瘤—種植于多種臟器—包括腦。免疫系統(tǒng)可識(shí)別除腦部外淋巴瘤。腦部為免疫特許屏蔽的部位，允許惡性淋巴細(xì)胞存在、發(fā)展在炎癥過(guò)程后，淋巴細(xì)胞陷留于CNS—遭受惡變—PCNSL但炎癥過(guò)程總是唯一吸引T淋巴細(xì)胞，而PCNSL—B細(xì)胞為主，而PCNSL發(fā)病率并不因?yàn)镃NS炎癥增加而↑

臨床特征典型患者多為55~70歲老人,約1/3患者為多病灶，可表現(xiàn)任何局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,10%患者有癲癇發(fā)作，較神經(jīng)膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移癌發(fā)病率低年輕（<60歲）和PS佳—是最主要預(yù)后因素約15%患者就診時(shí)有眼部癥狀,50%-80%孤立眼淋巴瘤—進(jìn)展—腦實(shí)質(zhì)淋巴瘤PCNSL患者很少合并系統(tǒng)性淋巴瘤AIDS相關(guān)PCNSL常累及年輕人（30~40歲），常伴癲癇發(fā)作（25%）PCNSL患者很少合并系統(tǒng)性淋巴瘤檢查最佳PCNSL神經(jīng)影象學(xué)檢查為MR——大部分損傷累及胼胝體基底神經(jīng)節(jié)。鈣化、出血、囊腫形成少見(jiàn)影象學(xué)特點(diǎn):75%單發(fā),100%锝99攝取增加CSF檢查—異常示預(yù)后差(初診均應(yīng)檢查),LDH、β2-MG、β-葡醛酸酶明顯增高提示軟腦膜淋巴瘤眼部檢查包括裂隙燈檢查(孤立性眼淋巴瘤常易誤診為慢性玻璃體炎或葡萄膜炎)HIV血清學(xué),BM涂片、活檢常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查不明確，免疫組化和Ig基因重組有助于診斷原發(fā)中樞淋巴瘤治療手段

手術(shù)放療化療免疫治療PCNSL：手術(shù)價(jià)值手術(shù)僅起診斷作用，而無(wú)治療作用。單純手術(shù)生存期:與無(wú)治療患者相同，OS1-4月手術(shù)切除范圍:不影響預(yù)后，擴(kuò)大切除范圍不能延長(zhǎng)生存期，加重不可逆的神經(jīng)損傷PCNSL放療價(jià)值放療高度敏感，有效率>90％單純放療復(fù)發(fā)率高，10-14月內(nèi)復(fù)發(fā)率80％中位OS13-16月；5年OS3-4％全腦RT多年來(lái)是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，也是必要的全腦RT最適劑量：有爭(zhēng)議一般認(rèn)為40-50Gy，額外劑量增加并不改善局部腫瘤控制或存活藥物治療皮質(zhì)激素：適用于任何顱內(nèi)腫塊所致血管性水腫PCNSL——皮質(zhì)激素有強(qiáng)大溶瘤作用；在40%患者可使腫瘤溶解和X線片上退縮作用快速（24-48h），腫瘤退縮癥狀減輕通過(guò)BBB藥物：亞硝脲類；甲基芐肼；

VM-26,Teniposide；MTX/CF；Ara-C,liposomalAra-CIT；Doxil,Idarubicin；Docetaxel；

Temozolomide,化療使用明顯改善PCNSL療效HDMTX：最佳單因子選擇≥1g/m2

可使顱腦內(nèi)腫瘤殺滅≥3.5g/m2可使CSF內(nèi)腫瘤殺滅最佳方案：HDMTX或±其他化療藥物→RT單一化療：復(fù)發(fā)較早

聯(lián)合化療：更易發(fā)生延遲神經(jīng)毒化療PCNSL治療進(jìn)展(1)作者例數(shù)治療方案生存期

結(jié)果Abrey31MTX1g/m2,側(cè)腦室MTX+HD-Ara-c+RT42m,5yOS22％CT>放療Abrey(65歲)MTX3500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT60msRTOG&SWOGMTX2500mg/m2+VCR+PCB(X5)+RT30ms化+放療>放療作者N

方案RR%PFSOSG3-4毒性O(shè)’Brien46MTX1g/m2×2→RTCR82

PR13

33m神經(jīng)13%Glass25MTX3.5g/m2×1-6→RT8833m8%認(rèn)知障礙DeAngelis98MTX2.5g/m2+VCR/PCZ/IT-MTX×5→RT→HD-Ara-CCR5824m<60yr50.4m53%PR36≥60yr21.8m神經(jīng)15%Brada31MACOP-B×1-12w→RTCR6732m23m21%PR225yr34%神經(jīng)9.6%Bessel34MTX/Ara-C/BCNU/VCR→RT5yr33%死亡

8.8%神經(jīng)47%Kluin-Nelemans52MBVP×2→RT40GyCR672yr71%血液

78%PR123yr57%Blay102MTX3g/m2+VCR/ADM/CTX/Ara-C×5→RT

CR6618m:死亡

8%PR22﹤61yr72%血液

90%61-70yr43%腦白質(zhì)病變

25%

﹥70yr40%

黃慧強(qiáng)6VM26+Ara-C+MTXIT×6→RT100

19m＋血液

30％感染

3％，神經(jīng)毒聯(lián)合治療方案方案例數(shù)RT結(jié)果其他MTVITAra-C14-100%反應(yīng)中位PFS16.5m54個(gè)月68.8%存活2例患嚴(yán)重腦白質(zhì)病BONES19+84%反應(yīng)率中位RFS6個(gè)月5例伴復(fù)發(fā)系統(tǒng)性淋巴瘤MTX3.5~8g/m219-94%反應(yīng)率MPVAra-C102+94%反應(yīng)率中位存活30m+同上52+/-中位存活60m22例老年患者未行RT復(fù)發(fā)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)危險(xiǎn)約50%，常于完成最初治療的二年內(nèi)，但復(fù)發(fā)也可遲至5年發(fā)生有眼或軟腦膜病變——更易復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)主要在腦原發(fā)病灶或遠(yuǎn)側(cè),全身復(fù)發(fā)約占10%進(jìn)一步治療可導(dǎo)致短暫緩解：包括既往已用HDMTX、HDAra-C、HD-CTX強(qiáng)烈化療+自身PBSCT——標(biāo)準(zhǔn)治療IT（MTX，Ara-C，Dx）HDCT（MTX1500mg/m2，Ara-C2g/dx5）顱腦照射上述方法可使CNS復(fù)發(fā)率從>30%減少到<5-10%，但顱腦照射仍有爭(zhēng)議（療效和毒性）CNS預(yù)防（成人ALL）不同亞型CNS預(yù)防濾泡性和其他淋巴細(xì)胞性淋巴瘤

CNS累及可能性<1%，預(yù)防不必要（除非轉(zhuǎn)型）Burkitt和淋巴母細(xì)胞性（T或B）淋巴瘤——SCNSL↑↑↑—預(yù)防治療（IT、HDMTX、HDAra-C、CRT）—SCNSL明顯下降

PCNSL有病變?cè)l(fā)、限于CNS、表達(dá)CD20的特點(diǎn)抗CD20單抗不能透過(guò)BBB，經(jīng)Ommaya囊向側(cè)腦室注射化療藥物和抗CD20單抗，可充分發(fā)揮局部抗腫瘤作用輔以由易于透過(guò)BBB的藥物為主組成的全身化療方案，以期進(jìn)一步增加療效和清掃全身潛在病變免疫治療原發(fā)性骨淋巴瘤骨惡性淋巴瘤(Malignantlymphoma)

——惡性淋巴樣細(xì)胞累及骨骼系統(tǒng)形成腫瘤原發(fā)性骨淋巴瘤繼發(fā)性骨淋巴瘤分類原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)①單發(fā)病變部位的骨淋巴瘤，伴或不伴有局部淋巴結(jié)的累及②多發(fā)的骨淋巴瘤，不累及內(nèi)臟或淋巴結(jié)。1928年Oberlin首次發(fā)現(xiàn)1939年P(guān)arker和Jackson將“原發(fā)性骨網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤”重新命名為原發(fā)性骨淋巴瘤定義：原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)發(fā)病率：骨惡性腫瘤3%~7%；結(jié)外淋巴瘤＜5%；成人淋巴瘤＜2%原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)診斷：臨床癥狀——骨痛、病理性骨折實(shí)驗(yàn)室檢查——非特異性影像學(xué)檢查——X線，CT，MRI，PET病灶部位病理活檢——確診依據(jù)X線表現(xiàn)BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192X線與CT表現(xiàn)一般為溶骨性骨質(zhì)破壞特異性較差MRI表現(xiàn)BernardMengiardietal，AJR，2005，184：185-192T1W1低信號(hào)T2W1中高信號(hào)PET表現(xiàn)PET表現(xiàn)為放射性攝取增高

原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病例類型原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)治療：局部手術(shù)，局部放療全身化療化療+局部放療其他輔助治療化療方案：基于CHOP方案

+VP-16+利妥昔單抗

……原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)放化療結(jié)合5-yearOS95%versus78%(P=0.013)5-yearFFTF90%versus67%(P=0.025)freedom-fromtreatmentfailure(FFTF)BealKetal，Cancer，2006，106（12）：2652-2656．原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)靶向治療P=0.0025DLBCL加用R可提高PFSRamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)生存預(yù)后文獻(xiàn)報(bào)道病例數(shù)（n）5年總生存率（%）Jawad

2010

150058Catlett

2008

3073吳暉

2008

2268.8Ramadan

2007

10262Ford2007

2274（10年）Beal2006

8288Horsman2006

3764.5原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)預(yù)后危險(xiǎn)因素年齡小于＜60歲預(yù)后較好Ann分期I、II期預(yù)后較好單骨病變預(yù)后較好低危IPI預(yù)后較好

原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)

年齡JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)病變部位JawadMUetal.Primarylymphomaofboneinadultpatients.Cancer.2009Dec30原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)IPI危險(xiǎn)分層P<0.00001RamadanKM.etal，AnnOncol，2007，18：129–135原發(fā)性骨淋巴瘤(primarybonelymphoma)總結(jié)原發(fā)性骨淋巴瘤發(fā)病率低預(yù)后較好診斷依賴影像學(xué)與病理活檢聯(lián)合治療效果佳發(fā)病機(jī)制等尚待進(jìn)一步研究原發(fā)性肺淋巴瘤原發(fā)性肺淋巴瘤

-----僅有肺部而不伴有其他部位侵犯的淋巴瘤繼發(fā)性肺淋巴瘤

-----已知有肺外病灶的淋巴瘤肺內(nèi)侵犯

原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）

臨床少見(jiàn)占整個(gè)肺部腫瘤的比例<1%,占整個(gè)惡性淋巴瘤的比例<1%,占整個(gè)結(jié)外淋巴瘤的比例約為3.6%

發(fā)病年齡高峰在60~70歲，男：女接近1：1

免疫抑制是一個(gè)發(fā)病的高危因素，肺淋巴瘤在AIDS患者中的發(fā)病率>2%，是正常人群的200倍

PPL中最常見(jiàn)的類型為起源于支氣管黏膜相關(guān)淋巴結(jié)組織(MALT)的邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,占全部PPL的70%～90%,其次為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,占10%左右原發(fā)性肺淋巴瘤臨床表現(xiàn)與診斷臨床癥狀與病變部位和侵襲程度有關(guān)，可有咳嗽，胸痛，喘氣，咯血，呼吸困難等表現(xiàn)，一般全身系統(tǒng)癥狀較少

1993年Cordier診斷標(biāo)準(zhǔn)：①影象學(xué)上顯示肺、支氣管受累，但未見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)增大；②以前從未發(fā)生過(guò)肺外淋巴瘤；③通過(guò)臨床體檢，全身放射性核素、CT或淋巴管造影，骨髓檢查，及PET-CT等排除了肺外淋巴瘤或淋巴細(xì)胞白血?。虎馨l(fā)病后3個(gè)月，仍未出現(xiàn)肺外淋巴瘤征象。同時(shí)滿足以上4點(diǎn)者可以診斷為原發(fā)性肺淋巴瘤。

正位胸片示雙肺多發(fā)密度均勻結(jié)節(jié)影，右中葉片狀密度增高影，心緣模糊。肺內(nèi)較大病灶見(jiàn)圖中黑箭所指

CT：雙肺下葉淺分葉狀結(jié)節(jié)影，左肺病灶靠肺外帶，右中葉內(nèi)側(cè)段收縮位于縱隔旁

繼發(fā)性肺淋巴瘤繼發(fā)性肺淋巴瘤是全身系統(tǒng)性淋巴瘤的一部分最常見(jiàn)的是縱隔、肺門的淋巴結(jié)病變直接侵犯蔓延至肺內(nèi)，形成腫塊或結(jié)節(jié)其次為瘤組織浸潤(rùn)破壞肺泡間隔進(jìn)入肺泡間隙，肺內(nèi)出現(xiàn)滲出或?qū)嵶円部蔀榱黾?xì)胞沿淋巴管或血管播散，侵犯肺實(shí)質(zhì)，形成網(wǎng)狀間質(zhì)性病變臨床上多表現(xiàn)為咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，胸腔積液等相應(yīng)胸部癥狀外，還有全身淺表淋巴結(jié)腫大等全身癥狀左圖：CT平掃見(jiàn)兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，薄層掃描示右上肺結(jié)節(jié)內(nèi)支氣管充氣征右圖：CT平掃見(jiàn)左下肺腫塊樣結(jié)節(jié)內(nèi)充氣管像

X線平片見(jiàn)兩下肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶伴雙側(cè)胸腔積液

左圖：CT平掃見(jiàn)右肺中葉外側(cè)段實(shí)變，中葉支氣管顯示通暢

右圖：CT平掃見(jiàn)兩中下肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，沿肺紋理走行分布見(jiàn)小片狀模糊影，部分病灶融合

繼發(fā)性肺淋巴瘤左圖：CT平掃示右肺自肺門向外的放射狀影及網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，內(nèi)見(jiàn)支氣管充氣像右圖：同一患者相同層面薄層CT掃描，所見(jiàn)征象顯示更佳繼發(fā)性肺淋巴瘤左圖：CT平掃見(jiàn)兩肺散在分布大小不一的結(jié)節(jié)灶，伴雙側(cè)胸腔積液

右圖：CT平掃見(jiàn)右側(cè)胸膜多發(fā)小結(jié)節(jié)，呈散在分布，同時(shí)兩肺內(nèi)有多個(gè)結(jié)節(jié)病灶繼發(fā)性肺淋巴瘤原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）治療：1、對(duì)于低度惡性的肺MALT淋巴瘤,如果病灶局限且無(wú)癥狀的患者,可予以觀察2、手術(shù)應(yīng)為其首選的治療方法，同時(shí)應(yīng)注意清掃肺門及縱隔淋巴結(jié)3、術(shù)后接受正規(guī)的全身多藥聯(lián)合化療，如果經(jīng)濟(jì)條件允許可同時(shí)行生物治療。利妥昔單抗(rituximab)聯(lián)合化療治療NHL取得顯著進(jìn)展,對(duì)結(jié)外淋巴瘤特別是低度惡性的MALT淋巴瘤的治療亦較單純化療4、一線化療方案包括CHOP、MACOP-B、含氟達(dá)拉濱的方案;放療推薦用于單個(gè)局限病灶且手術(shù)禁忌的患者原發(fā)性肺淋巴瘤（primarypulmonarylymphoma）RoleofsurgeryinthetreatmentofprimarypulmonaryB-celllymphoma.

VandenEyndenF,FadelEAnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.AnnThoracSurg.2007Jan;83(1):236-40.17patientswithPPLconfinedtothepulmonaryparenchyma.Acompleteresection