通用型分子砌塊產(chǎn)業(yè)發(fā)展意見(jiàn)

通用型分子砌塊產(chǎn)業(yè)發(fā)展意見(jiàn)

建立科學(xué)有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，推廣應(yīng)用先進(jìn)質(zhì)量控制技術(shù)，改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)，優(yōu)化工藝路線，完善從原料到成品的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，有效提升藥品質(zhì)量。加快化學(xué)藥雜質(zhì)、溶解性能、溶劑殘留和藥物晶型等控制技術(shù)開(kāi)發(fā)應(yīng)用，提高產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性。加強(qiáng)生物活性、等效性、利用度等生物藥性能研究，增強(qiáng)發(fā)酵和細(xì)胞培養(yǎng)等生物學(xué)過(guò)程易變性控制能力，著力提高疫苗等生物產(chǎn)品的安全性、有效性。加大中藥、民族藥等傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)研究力度，提高助溶劑質(zhì)量穩(wěn)定性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。分子砌塊行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分子砌塊行業(yè)是一個(gè)全球競(jìng)爭(zhēng)的行業(yè)，行業(yè)市場(chǎng)化程度較高。行業(yè)內(nèi)既有來(lái)自于北美、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的企業(yè)，又有來(lái)自于中國(guó)、韓國(guó)等新興國(guó)家的企業(yè)。北美、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)的藥物分子砌塊企業(yè)的發(fā)展時(shí)間較長(zhǎng)、成熟程度較高；我國(guó)等新興國(guó)家的藥物分子砌塊企業(yè)的發(fā)展時(shí)間較短、發(fā)展程度較低。但隨著我國(guó)創(chuàng)新能力的提高，我國(guó)藥物分子砌塊企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，能夠合成的藥物分子砌塊種類越來(lái)越齊全，藥物分子砌塊合成技術(shù)與北美、歐洲企業(yè)相比的差距已越來(lái)越小。全球分子砌塊供應(yīng)商大致分為產(chǎn)品類型豐富的綜合型供應(yīng)商和專注特定分子砌塊的特色供應(yīng)商。前者致力于為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)建一個(gè)品類多樣、結(jié)構(gòu)新穎的藥物分子砌塊庫(kù)，如Sigma-Aldrich、Combi-Blocks和Enamine為全球分子砌塊行業(yè)的龍頭企業(yè)，市場(chǎng)占有率10%以上。Fluorochem和AstaTechInc等企業(yè)為第二梯隊(duì)企業(yè)，市場(chǎng)占有率1%-10%；藥石科技擁有8萬(wàn)余個(gè)分子砌塊庫(kù)，成為國(guó)內(nèi)分子砌塊行業(yè)的龍頭企業(yè)。加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)協(xié)同監(jiān)管完善監(jiān)管部門(mén)、行業(yè)協(xié)會(huì)、醫(yī)藥企業(yè)溝通機(jī)制，健全橫向到邊、縱向到底的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)，形成全社會(huì)共治的監(jiān)管格局。支持行業(yè)協(xié)會(huì)等社會(huì)團(tuán)體開(kāi)展產(chǎn)業(yè)運(yùn)行監(jiān)測(cè)分析、產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略研究和行業(yè)信息發(fā)布。加強(qiáng)對(duì)藥品和醫(yī)療器械使用過(guò)程中的管理，加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，落實(shí)企業(yè)產(chǎn)品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主體責(zé)任。健全藥品上市后安全性評(píng)價(jià)工作機(jī)制，建立藥品退市制度。建立健全以基本藥物為重點(diǎn)的臨床用藥綜合評(píng)價(jià)體系，完善藥品短缺預(yù)警機(jī)制，動(dòng)態(tài)掌握重點(diǎn)企業(yè)生產(chǎn)情況，提高供應(yīng)保障能力和水平。加強(qiáng)藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管法律法規(guī)體系建設(shè)，加大飛行檢查力度，及時(shí)依法查處違法違規(guī)企業(yè)。嚴(yán)格安全、環(huán)保監(jiān)管，堅(jiān)決依法關(guān)停不符合要求的醫(yī)藥企業(yè)。對(duì)化學(xué)制藥企業(yè)要開(kāi)展反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分析，進(jìn)行正規(guī)設(shè)計(jì)，裝備可靠的自動(dòng)化控制系統(tǒng)，提升本質(zhì)安全水平。對(duì)使用危險(xiǎn)化學(xué)品的其他制藥企業(yè)，要建立健全危險(xiǎn)化學(xué)品管理制度，加強(qiáng)員工培訓(xùn)，提高風(fēng)險(xiǎn)管控能力。加強(qiáng)醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，加快知識(shí)產(chǎn)權(quán)社會(huì)信用體系建設(shè)，加大對(duì)侵權(quán)行為的打擊力度，建立懲罰性賠償制度，降低企業(yè)維權(quán)成本。整頓規(guī)范醫(yī)藥市場(chǎng)，嚴(yán)厲打擊生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)假冒偽劣醫(yī)藥產(chǎn)品、實(shí)施商業(yè)賄賂、暗中操縱價(jià)格等違法違規(guī)行為。緊密銜接醫(yī)改，營(yíng)造良好市場(chǎng)環(huán)境（一）健全醫(yī)療服務(wù)體系加快公立醫(yī)院補(bǔ)償機(jī)制改革，建立科學(xué)合理的考核獎(jiǎng)懲制度，結(jié)合醫(yī)藥分開(kāi)、取消藥品加成等政策的實(shí)施，加強(qiáng)診療行為管理，防止過(guò)度治療等不規(guī)范行為，控制醫(yī)療費(fèi)用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照藥品通用名開(kāi)具處方，并主動(dòng)向患者提供處方，保障患者的購(gòu)藥選擇權(quán)；推進(jìn)各類所有制醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)備共享，推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)間檢查結(jié)果互認(rèn)，減少重復(fù)檢查，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。完善社會(huì)力量舉辦醫(yī)療機(jī)構(gòu)的發(fā)展環(huán)境，在市場(chǎng)準(zhǔn)入、社會(huì)保險(xiǎn)定點(diǎn)、重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)、職稱評(píng)定、學(xué)術(shù)地位、等級(jí)評(píng)審等方面對(duì)所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)同等對(duì)待，加快形成多元化醫(yī)療服務(wù)格局，擴(kuò)大患者選擇權(quán)。推動(dòng)醫(yī)生多點(diǎn)執(zhí)業(yè)，提升基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)服務(wù)能力，加快落實(shí)分級(jí)診療。（二）完善價(jià)格、醫(yī)保政策實(shí)施醫(yī)療、醫(yī)保、醫(yī)藥聯(lián)動(dòng)改革，充分發(fā)揮市場(chǎng)機(jī)制作用，藥品實(shí)際交易價(jià)格主要由市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形成。加強(qiáng)價(jià)格、醫(yī)保、招標(biāo)采購(gòu)等政策銜接，科學(xué)制定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化醫(yī)藥費(fèi)用和價(jià)格行為綜合監(jiān)管，健全藥品價(jià)格監(jiān)測(cè)體系，推動(dòng)價(jià)格信息公開(kāi)。積極穩(wěn)妥推進(jìn)醫(yī)療服務(wù)價(jià)格改革，建立以成本和收入結(jié)構(gòu)變化為基礎(chǔ)的價(jià)格動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，逐步理順醫(yī)療服務(wù)比價(jià)關(guān)系，切實(shí)體現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員的技術(shù)勞務(wù)價(jià)值。根據(jù)總量控制、結(jié)構(gòu)調(diào)整、有升有降、逐步到位的原則，合理調(diào)整醫(yī)療服務(wù)價(jià)格，調(diào)整后產(chǎn)生的費(fèi)用按規(guī)定納入醫(yī)保支付范圍，實(shí)現(xiàn)群眾負(fù)擔(dān)不增加。積極推動(dòng)醫(yī)保支付方式改革，強(qiáng)化醫(yī)?；鹗罩ьA(yù)算，推行按病種、按人頭等多種付費(fèi)方式相結(jié)合的復(fù)合支付方式。根據(jù)醫(yī)保基金承受能力，及時(shí)將符合條件、價(jià)格合理、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品、醫(yī)療器械和診療項(xiàng)目按規(guī)定程序納入醫(yī)保支付范圍。健全大病保障政策，全面開(kāi)展重特大疾病醫(yī)療救助工作，大力發(fā)展商業(yè)健康保險(xiǎn)，滿足社會(huì)多樣化健康保障和醫(yī)藥產(chǎn)品需求。主要目標(biāo)到2020年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力明顯提高，供應(yīng)保障能力顯著增強(qiáng)，90%以上重大專利到期藥物實(shí)現(xiàn)仿制上市，臨床短缺用藥供應(yīng)緊張狀況有效緩解；產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展、安全高效，質(zhì)量管理水平明顯提升；產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，體制機(jī)制逐步完善，市場(chǎng)環(huán)境顯著改善；醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模進(jìn)一步壯大，主營(yíng)業(yè)務(wù)收入年均增速高于10%，工業(yè)增加值增速持續(xù)位居各工業(yè)行業(yè)前列。加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，提高核心競(jìng)爭(zhēng)能力（一）促進(jìn)創(chuàng)新能力提升加大科技體制改革力度，完善政產(chǎn)學(xué)研用的醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新體系。加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等創(chuàng)新能力建設(shè)，優(yōu)化科技資源配置，打造布局合理、科學(xué)高效的科技創(chuàng)新基地。運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)、計(jì)算機(jī)篩選、互聯(lián)網(wǎng)等信息技術(shù)，建設(shè)醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、安全評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等公共服務(wù)平臺(tái)。積極發(fā)展眾創(chuàng)空間，大力推進(jìn)大眾創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，培育一批擁有特色技術(shù)、高端人才的創(chuàng)新型中小企業(yè)，推動(dòng)研發(fā)外包企業(yè)向全過(guò)程創(chuàng)新轉(zhuǎn)變，提高醫(yī)藥新產(chǎn)品研制能力。（二）推動(dòng)重大藥物產(chǎn)業(yè)化繼續(xù)推進(jìn)新藥創(chuàng)制，加快開(kāi)發(fā)手性合成、酶催化、結(jié)晶控制等化學(xué)藥制備技術(shù)，推動(dòng)大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)及純化、抗體偶聯(lián)、無(wú)血清無(wú)蛋白培養(yǎng)基培養(yǎng)等生物技術(shù)研發(fā)及工程化，提升長(zhǎng)效、緩控釋、靶向等新型制劑技術(shù)水平。以臨床用藥需求為導(dǎo)向，在腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、精神性疾病、高發(fā)性免疫疾病、重大傳染性疾病、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)具有靶向性、高選擇性、新作用機(jī)理的治療藥物，重點(diǎn)仿制市場(chǎng)潛力大、臨床急需的國(guó)外專利到期藥品。加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。完善疫苗供應(yīng)體系，積極創(chuàng)制手足口病疫苗、新型脊髓灰質(zhì)炎疫苗、宮頸癌疫苗等急需品種及新型佐劑。針對(duì)兒童用藥需求，開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的新品種、劑型和規(guī)格。開(kāi)展臨床必需、用量小、市場(chǎng)供應(yīng)短缺的基本藥物定點(diǎn)生產(chǎn)，加強(qiáng)其生產(chǎn)能力建設(shè)和常態(tài)化儲(chǔ)備，滿足群眾基本用藥需求。（三）加快醫(yī)療器械轉(zhuǎn)型升級(jí)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)數(shù)字化探測(cè)器、超導(dǎo)磁體、高熱容量X射線管等關(guān)鍵部件，手術(shù)精準(zhǔn)定位與導(dǎo)航、數(shù)據(jù)采集處理和分析、生物三維（3D）打印等技術(shù)。研制核醫(yī)學(xué)影像設(shè)備PET—CT及PET—MRI、超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（MRI）、多排螺旋CT、彩色超聲診斷、圖像引導(dǎo)放射治療、質(zhì)子/重離子腫瘤治療、醫(yī)用機(jī)器人、健康監(jiān)測(cè)、遠(yuǎn)程醫(yī)療等高性能診療設(shè)備。推動(dòng)全自動(dòng)生化分析儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、高通量基因測(cè)序儀、五分類血細(xì)胞分析儀等體外診斷設(shè)備和配套試劑產(chǎn)業(yè)化。發(fā)展心臟瓣膜、心臟起搏器、全降解血管支架、人工關(guān)節(jié)和脊柱、人工耳蝸等高端植介入產(chǎn)品，以及康復(fù)輔助器具中高端產(chǎn)品。積極探索基于中醫(yī)學(xué)理論的醫(yī)療器械研發(fā)。（四）推進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化開(kāi)展中藥、民族藥及其臨床應(yīng)用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研究，加強(qiáng)中藥材種植（養(yǎng)殖）培育技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定，建立中藥道地藥材標(biāo)準(zhǔn)體系，加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)藥領(lǐng)域的地理標(biāo)志產(chǎn)品保護(hù)。開(kāi)展中藥材良種繁育和現(xiàn)代種植（養(yǎng)殖）、生產(chǎn)技術(shù)推廣，在適宜地區(qū)建設(shè)規(guī)范化種植（養(yǎng)殖）、規(guī)?；庸ひ惑w化基地。加快建立中藥材資源動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系，開(kāi)展野生中藥材資源利用的生態(tài)環(huán)境影響評(píng)估。加強(qiáng)中藥材、中藥生產(chǎn)、流通及使用追溯體系建設(shè)，提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全水平。開(kāi)發(fā)現(xiàn)代中藥提取純化技術(shù)，研發(fā)符合中藥特點(diǎn)的粘膜給藥等制劑技術(shù)，推廣質(zhì)量控制、自動(dòng)化和在線監(jiān)測(cè)等技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用。在中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)治療領(lǐng)域，推動(dòng)經(jīng)典名方二次開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，研制一批療效確切、安全性高、有效成分明確、作用機(jī)理清晰的中藥產(chǎn)品。加強(qiáng)民族醫(yī)藥理論研究，推動(dòng)藏藥、維藥、蒙藥、傣藥等民族藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)，提高民族醫(yī)藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑水平，創(chuàng)制具有資源特色和療效優(yōu)勢(shì)的新品種。多肽合成試劑行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局自1955年第一代碳二亞胺型縮合試劑DCC被首次報(bào)道以來(lái)1，已有200余種多肽合成試劑產(chǎn)品被開(kāi)發(fā)出來(lái)。作為多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成中，在構(gòu)建酰胺鍵時(shí)發(fā)揮重要作用的專用化學(xué)試劑，多肽合成試劑因其能夠有效提高反應(yīng)活性、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率以及保持藥物的手性結(jié)構(gòu)而受到有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的青睞。然而，由于原料酸和胺結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，單一系列的多肽合成試劑產(chǎn)品難以滿足不同客戶對(duì)其特定藥物研發(fā)和生產(chǎn)的要求，因而具備全系列多肽合成試劑產(chǎn)品生產(chǎn)能力的廠商更利于為下游客戶提供全面的產(chǎn)品和服務(wù)。受產(chǎn)線布局、成本控制、業(yè)務(wù)拓展等多重因素的影響，行業(yè)內(nèi)專注于多肽合成試劑產(chǎn)品細(xì)分領(lǐng)域的企業(yè)屈指可數(shù)，多數(shù)廠商僅涉及特定幾種多肽合成試劑產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)。行業(yè)內(nèi)企業(yè)根據(jù)其業(yè)務(wù)模式主要有兩大類：1）專業(yè)型企業(yè)，該類企業(yè)又可分為兩組：一是多肽合成試劑產(chǎn)品系列齊全、供應(yīng)穩(wěn)定的企業(yè)；二是品種數(shù)量不多但精尖的企業(yè)，具有代表性的企業(yè)為IrisBiotechGmbH。2）綜合型企業(yè)，該類企業(yè)亦可分為兩組：①擁有品種豐富的多肽合成試劑產(chǎn)品，但該業(yè)務(wù)僅是其業(yè)務(wù)發(fā)展的一個(gè)板塊，并非其主營(yíng)業(yè)務(wù)，代表性企業(yè)為MilliporeSigma等；②只有一款/數(shù)款產(chǎn)品，代表性企業(yè)為常州吉恩藥業(yè)等。具體而言，國(guó)際市場(chǎng)方面，MilliporeSigma旗下的Novabiochem?品牌為市場(chǎng)提供了以PyBOP為代表的數(shù)種多肽合成試劑；IrisBiotechGmbH致力于多肽合成試劑的開(kāi)發(fā)和供應(yīng)，主要品種有Oyma-B、BOP、OxymaPure、PyOxim、DCC、DEPBT、DIC、EDC?HCl等30余種；AMRIGlobal主要從事酸酐類多肽合成試劑的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售。多肽合成試劑行業(yè)發(fā)展概況（一）酰胺鍵及其應(yīng)用酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，其不但是自然界中最重要的化學(xué)鍵之一，也是有機(jī)合成化學(xué)中最基本的化學(xué)鍵之一。酰胺鍵亦是多肽藥物、眾多小分子化學(xué)藥物的基本結(jié)構(gòu)，是維持藥物分子骨架、保持藥物活性必不可少的基礎(chǔ)單元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有四分之一的藥物和三分之二的候選藥物含有酰胺鍵，同時(shí)酰胺鍵的形成反應(yīng)是藥物合成過(guò)程中應(yīng)用最為廣泛的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。（二）酰胺鍵合成的傳統(tǒng)方法酰胺鍵（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的氨基（-NH2）經(jīng)過(guò)脫水縮合反應(yīng)而形成的化學(xué)鍵。合成酰胺鍵最理想的方法是羧酸和胺直接縮合，同時(shí)產(chǎn)生唯一的副產(chǎn)物水。然而，這種理想的方法并不可行，因?yàn)檫@樣進(jìn)行時(shí)會(huì)得到羧酸質(zhì)子遷移至胺上，形成穩(wěn)定的羧酸根銨鹽；而且只有在高溫或微波照射等較強(qiáng)反應(yīng)條件下，才有可能發(fā)生縮合反應(yīng)形成酰胺鍵，并且新形成的酰胺鍵極易受到水解反應(yīng)的影響，重新形成羧酸銨根鹽。但高溫或微波照射等較強(qiáng)反應(yīng)條件往往不適合于有機(jī)合成、藥物制備，因?yàn)楦邷匾约拔⒉ㄕ丈錀l件有可能會(huì)破壞氨基官能團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)，使其失去原本的功能，因此，該種方法在有機(jī)合成、藥物制備領(lǐng)域早已不被使用。理論上，可以利用化學(xué)合成方法通過(guò)活化氨基與羧基反應(yīng)生成酰胺鍵或者通過(guò)活化羧基與氨基進(jìn)行反應(yīng)形成酰胺鍵。但由于氨基太活潑，更容易與活化后的羧基進(jìn)行反應(yīng)，因此保護(hù)氨基、活化羧基形成酰胺鍵是應(yīng)用最為廣泛的方法之一，該方法的基本原理為將羧基上的-OH轉(zhuǎn)化成良好的離去基團(tuán)，然后再和胺作用形成酰胺鍵，離去基團(tuán)可以是酰鹵化物、酰基疊氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺鍵合成酰鹵法將羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰鹵，再與胺反應(yīng)是酰胺鍵合成最古老的方法之一。該方法反應(yīng)速率很快，即使對(duì)那些位阻較大的底物，也能獲得比較好的反應(yīng)效果。但本方法會(huì)產(chǎn)生氯化氫，容易破壞底物中對(duì)酸敏感的基團(tuán)，且由于酰氯十分活潑甚至活性過(guò)強(qiáng)，容易發(fā)生很多副反應(yīng)，易消旋，因此，這種合成酰胺鍵的方法目前很少被應(yīng)用。2、酰胺鍵合成?；B氮法用羧酸衍生的酰基疊氮物與胺反應(yīng)形成酰胺鍵應(yīng)用較早，該方法最大的優(yōu)點(diǎn)是生成的產(chǎn)物消旋化程度較小且對(duì)水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分溫和。但?；B氮反應(yīng)活性低，對(duì)于位阻大且親核性低的胺并不適用，且?；B氮中間體不穩(wěn)定、產(chǎn)生的疊氮酸有毒、制備步驟繁瑣，也因?yàn)檫@些缺點(diǎn)，酰基疊氮物形成酰胺鍵被其他方式替代，應(yīng)用越來(lái)越少。3、酰胺鍵合成活性酯法活性酯法形成酰胺鍵是最常用的方法之一，該方法的優(yōu)點(diǎn)在于能分離純化得到結(jié)晶的純品，而且比較穩(wěn)定，能夠放置保存，當(dāng)其與胺發(fā)生反應(yīng)的時(shí)候又可以保證足夠的活性，可選擇性的和胺結(jié)合，產(chǎn)生較少的副反應(yīng)。但傳統(tǒng)的活性酯法需要預(yù)先制備活性酯，且需要大批量生產(chǎn)，存在價(jià)格高、速率低等缺點(diǎn)。當(dāng)前廣泛使用的縮合劑如碳二亞胺型縮合劑、磷正離子型縮合劑、脲正離子型縮合劑等都是通過(guò)生成活性酯來(lái)形成酰胺鍵，相比傳統(tǒng)的活性酯法需要預(yù)先制備或購(gòu)買活性酯，再胺解得到酰胺鍵，使用縮合劑后，縮合劑可以在反應(yīng)中直接生成活性酯，可以大批量制作酰胺鍵，副產(chǎn)物更少，同時(shí)產(chǎn)率和反應(yīng)速率均到了大幅度提升。4、酰胺鍵合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和對(duì)稱酸酐法，該方法通過(guò)將羧基制備成高活性對(duì)稱/混合酸酐，酸酐制備好后，直接和胺進(jìn)行縮合反應(yīng)生成肽。酸酐法的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)速度快、比較容易得到高純度的肽。但由于混合酸酐的活性很高，極不穩(wěn)定，因此對(duì)反應(yīng)條件要求較高，需要在低溫、無(wú)水條件下進(jìn)行，且生成產(chǎn)物易消旋化。且當(dāng)混合酸酐同氨基組分反應(yīng)時(shí)，除去所需要的正常產(chǎn)物外，還可能有第二?；a(chǎn)物的生成。支持創(chuàng)新產(chǎn)品推廣研究制定創(chuàng)新和優(yōu)秀藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。加大對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品的宣