慢性疼痛治療新進展專家講座

慢性疼痛治療新進展徐醫(yī)附院麻醉科疼痛門診

申文慢性疼痛治療新進展第1頁內(nèi)容疼痛治療現(xiàn)實狀況慢性疼痛和慢性疼痛治療新視角合理選擇鎮(zhèn)痛藥品需要考慮原因藥品醫(yī)學(xué)藥品臨床學(xué)藥品基因?qū)W藥品經(jīng)濟學(xué)國內(nèi)外鎮(zhèn)痛藥品研發(fā)和進展市場上提供鎮(zhèn)痛藥品新近上市鎮(zhèn)痛藥品鎮(zhèn)痛藥品研發(fā)趨勢神經(jīng)病理性疼痛新思緒給藥新路徑微創(chuàng)鎮(zhèn)痛技術(shù)CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第2頁疼痛定義“疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引發(fā)不愉快感覺和情感體驗…疼痛一直是患者主觀感受?！盜ASP1979慢性疼痛治療新進展第3頁疼痛治療現(xiàn)實狀況慢性疼痛治療新進展第4頁進入新世紀后疼痛治療快速發(fā)展得益于以下方面進步當(dāng)代社會倫理學(xué)發(fā)展疼痛基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究鎮(zhèn)痛藥品開發(fā)與改進影像學(xué)診療和導(dǎo)航技術(shù)微創(chuàng)鎮(zhèn)痛技術(shù)計算機技術(shù)疼痛治療現(xiàn)實狀況CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第5頁疼痛治療現(xiàn)實狀況年歐洲一項針對慢性痛調(diào)研顯示：在30,701名反饋者中，有5,627人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛連續(xù)時間是7.0年1.304人(62%)不能工作529人(22%)因為疼痛患有抑郁癥459人(20%)說他們醫(yī)生不認為疼痛是個問題只有487人(22%)去看疼痛專科醫(yī)生參加調(diào)研國家有英國、法國、德國、意大利、西班牙、波蘭、瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時和盧森堡年第十一屆世界疼痛大會匯報CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第6頁疼痛治療現(xiàn)實狀況在西方國家中不能做到規(guī)范化疼痛處理障礙在于：對于醫(yī)學(xué)院學(xué)生、護士、碩士等教育不足夠政府健康保健政策傾向在其它領(lǐng)域問題，處理疼痛經(jīng)常不被放在優(yōu)先考慮位置每個國家資源不平均地分配針對健康保健道德和文化差異年第十一屆世界疼痛大會匯報CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第7頁疼痛治療現(xiàn)實狀況WHO提出“慢性疼痛患者無痛”不論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家均沒有到達“世界仍在疼痛”從全球角度來看，慢性痛發(fā)生率在成年人為20%，在老年人中高達33.3%。在兒童中，慢性痛發(fā)生率也在20-30%很大百分比病人認為他們疼痛沒有得到足夠緩解，依據(jù)一項國際調(diào)研數(shù)據(jù)：歐洲：40%；日本：77%；澳大利亞：64%；新西蘭：60%年第十一屆世界疼痛大會匯報“WorldstillinPain”CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第8頁疼痛治療現(xiàn)實狀況當(dāng)代醫(yī)學(xué)已可能控制疼痛，不過慢性疼痛沒有得到有效治療已經(jīng)成為WHO最為關(guān)心一個健康話題，WHO和IASP共同發(fā)起“全球鎮(zhèn)痛日”同時呼吁慢性疼痛不但僅是一個癥狀，更應(yīng)該被當(dāng)做一個疾病來進行治療疼痛規(guī)范化治療需要一個團體來完成，其中包含臨床醫(yī)護人員、政府官員、病人及其家眷、媒體等，希望經(jīng)過教育、溝通等伎倆對疼痛治療不足現(xiàn)象以及規(guī)范化處理疼痛進行長久努力年第十一屆世界疼痛大會匯報“WorldstillinPain”CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第9頁慢性疼痛治療新視角慢性疼痛治療新進展第10頁慢性疼痛治療新視角慢性疼痛是慢性疼痛，是一個疾病病變侵襲神經(jīng)或造成炎癥使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛主要原因疼痛信號經(jīng)過脊髓傳導(dǎo)通路抵達腦干和大腦外周或中樞神經(jīng)損傷能夠深入造成非正常疼痛信號產(chǎn)生和傳遞增加長久信號傳遞激活NMDA受體并造成P物質(zhì)等釋放，造成一系列不良后果CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第11頁慢性疼痛治療新視角長久疼痛信號傳遞激活NMDA受體，造成一系列不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過敏痛覺異常拮抗阿片受體CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第12頁疼痛治療新視角疼痛是不愉快感覺，經(jīng)常與神經(jīng)性損傷相關(guān)疼痛是一個損毀性過程，是軀體內(nèi)疼痛感覺系統(tǒng)和疼痛消除系統(tǒng)失去了平衡疼痛不能幫助病人生存，反易造成代謝、內(nèi)分泌、免疫、心理和精神改變疼痛是一個疾病，需要規(guī)范化治療CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第13頁疼痛治療新視角疼痛治療是痛癥治療主要組成部分治療疼痛目標(biāo)是最大程度止痛，最小副作用和提升生活質(zhì)量規(guī)范疼痛治療對于軀體感覺功效并沒有影響有研究表明，全方面進行疼痛治療將有利于延長患者生存在慢性疼痛和慢性疼痛應(yīng)盡可能選取控緩釋藥品，速釋藥品僅用于藥品滴定和治療暴發(fā)痛在急性疼痛應(yīng)選擇作用時間短、可控性強藥品CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第14頁鎮(zhèn)痛治療新理念平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛提倡疼痛生理學(xué)研究飛速進展單一藥品和方法不可能到達充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)降低聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補方法治療疼痛、經(jīng)過不一樣鎮(zhèn)痛作用藥品相加和協(xié)同以到達充分鎮(zhèn)痛，同時因藥品劑量減低而使不良反應(yīng)降低不一樣時使用兩種阿片類藥品，也不一樣時使用兩種非甾類消炎藥摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第15頁規(guī)范化疼痛處理

(GoodPainManagement)消除疼痛控制軀體癥狀（藥品不良反應(yīng)）將心理負擔(dān)降至最低最大程度地提升生活質(zhì)量孫燕，羅愛倫，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第16頁

慢性疼痛需要綜合治療神經(jīng)阻斷、姑息手術(shù)與部分切除術(shù)，1－5％硬膜外和鞘內(nèi)止痛藥2－6％靜脈和皮下用藥5－20％無創(chuàng)用藥75－80％Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Portenoy,1993;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Ventafridda,Caracenl,andGamba,1990Keller,1984;Palce,1993;Portenoy,1993Goisis,Gorini,Ratti,etal.,1989;Hiraga,Mizuguchi,andTakeda,1991;Scug,Zech,andDorr,1990Takeda,1986;Ventafridda,Caraceni,andGamba,1990;Walker,Hoskin,Hanks,etal.1988CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第17頁疼痛治療方法藥品治療（化學(xué)）微創(chuàng)鎮(zhèn)痛技術(shù)微侵襲神經(jīng)外科鎮(zhèn)痛非藥品無創(chuàng)治療（物理）CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第18頁三階梯鎮(zhèn)痛方案及標(biāo)準 非阿片類藥品±輔助藥品弱阿片類藥品±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥品強阿片類藥品±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥品疼痛消失輕度疼痛中度重度基本標(biāo)準：1、按階梯給藥；2、（口服）無創(chuàng)給藥；3、按時給藥；4、個體化；5、注意詳細細節(jié)CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第19頁阿片類藥品-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥一線藥品二線藥品或者是疼痛沒有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥品±可樂定±局部麻醉劑選擇性神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥WHO三階梯更新

FinePG.AnesthAnalg;100:183-188.CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第20頁

非甾體類藥

非甾體類抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）抑制環(huán)氧酶活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)生物合成長久應(yīng)用無耐受性與成癮性有“天花板”效應(yīng)CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第21頁共同作用抗炎抗風(fēng)濕作用鎮(zhèn)痛作用解熱作用藥理慢性疼痛治療新進展第22頁共同作用機制經(jīng)過抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG合成COX-1COX-2藥理慢性疼痛治療新進展第23頁分類選擇性環(huán)氧酶抑制藥非選擇性環(huán)氧酶抑制藥慢性疼痛治療新進展第24頁抑制PG生物活性及其代謝調(diào)整膜磷脂花生四烯酸

LT白三烯PGI2

PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)收縮支氣管白細胞趨化誘發(fā)炎癥抑制血小板凝集擴張血管收縮支氣管收縮血管收縮子宮舒張支氣管擴張血管收縮子宮誘發(fā)炎癥保護胃黏膜促進血小板聚集收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥非甾體抗炎藥環(huán)氧酶脂氧酶抑制PGH2藥理CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第25頁Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制COX抑制PG合成激動阿片受體抑制SP釋放效能中等強大臨床應(yīng)用慢性鈍痛猛烈疼痛不良反應(yīng)欣快感罕見易產(chǎn)生呼吸抑制依賴性CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第26頁1.胃腸道反應(yīng)2.凝血障礙3.水楊酸反應(yīng)4.過敏反應(yīng)5.瑞夷綜合征6.對腎臟影響不良反應(yīng)CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第27頁NSAIDs在疼痛治療中應(yīng)用

NSAIDs含有鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕和解熱作用，主要抑制外周前列腺素和血栓素合成，從而減低受損組織痛閾值下降，對輕到中度疼痛尤其是炎性疼痛有良好效果，大劑量時還抑制白三烯等炎性介質(zhì)合成，無欣快感，不成癮，是世界上應(yīng)用最廣泛藥品之一。據(jù)統(tǒng)計全世界天天約有三千萬人服用NSAIDs，該類藥當(dāng)前已廣泛應(yīng)用于頭痛、牙痛、骨關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛、中小手術(shù)和創(chuàng)傷后疼痛，因為其突出周圍作用，可與阿片類等中樞作用止痛藥適用而用于中到重度急慢性疼痛。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第28頁1983年提出環(huán)氧化酶（COX）有兩種不一樣亞型，即COX1和COX2，1991年證實了這兩種環(huán)氧化酶有不一樣基因代碼，其基因已分別被表示、克隆、分離和明確了基本結(jié)構(gòu)。COX1為結(jié)構(gòu)性環(huán)氧化酶，正常在人體內(nèi)有廣泛表示，有促進前列腺素合成，保護胃粘膜，保護腎功效，促進血小板活化和促進巨噬細胞分化穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境作用。COX2在正常人體僅在腦、骨髓等少數(shù)組織有小量表示，在病理情況下，如炎癥、腸道腫瘤、冠狀動脈斑塊形成過程中能夠大量表示，COX2受脂多糖，前炎因子（TNFα、IL1β），生長因子等調(diào)整，結(jié)合在抗核因子κB(NFκB)和環(huán)一磷酸腺苷（CAMP）反應(yīng)成份結(jié)合蛋白上，而抗炎因子IL4、10、13等抑制其表示。很快前美國Simmons(SaltLakeCity)提出COX3概念，但多數(shù)學(xué)者認為它不是COX同工酶，而是COX1裂變體。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第29頁近年來匯報指出COX2抑制劑不但可造成腎臟和消化道副作用，長久使用還可造成心肌缺血，高血壓等心血管事件；而使用COX1抑制劑在美國每年造成15000-16500人死亡，在英國因COX1抑制劑造成消化道出血每年有人，一篇來自對250000名使用NSAIDs匯報指出，連續(xù)用藥兩個月，20％患者將發(fā)生內(nèi)窺鏡下消化道潰瘍，70名患者中有1名將發(fā)生癥狀性潰瘍，150名患者中將有1名發(fā)生出血性潰瘍，1200名患者中有1例發(fā)生致死性出血性潰瘍。美國FDA對長久應(yīng)用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人使用以及對COX2抑制劑心血管反應(yīng)提出警告。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第30頁NSAIDs分類（依據(jù)對COX選擇性）

類別代表藥品非選擇性COX1抑制劑吲哚美辛、雙氯芬酸布洛芬、吡羅昔康選擇性COX1抑制劑低劑量阿司匹林選擇性COX2抑制劑美洛昔康、依靠度酸氯諾昔康特異性COX2抑制劑塞來昔布CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第31頁NSAIDs在疼痛治療中應(yīng)用

NSAIDs還可分為酸類和非酸類。酸類都是高脂-水極性，pka3.0-5.5，蛋白結(jié)合率高（95-99％以上），劑量自幾毫克到幾克。酸類NSAIDs可開放血管內(nèi)皮層，在腸、腎和骨髓內(nèi)濃度高，尤其分布在酸性環(huán)境下（如炎性組織，上消化道，腎集合管），解釋了其副作用輕易發(fā)生在上述臟器。該類藥品主要在肝臟代謝，腎臟去除率低。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第32頁

非酸類NSAIDs代表藥為對乙酰氨基酚，pka為中性，血漿蛋白結(jié)合率低，全身均勻分布，易透過血腦屏障發(fā)生中樞作用。該藥僅有解熱鎮(zhèn)痛作用，外周抗炎作用極弱，腎毒性和胃腸道副作用小，不影響出凝血機制，是急慢性疼痛治療主要藥品對乙酰氨基酚抑制周圍和中樞前列腺素釋放，且以中樞作用為主，對有脊髓止痛作用血清素也有一定抑制效應(yīng)，已證實它可降低中樞NO產(chǎn)生，并可抑制COX3同工酶，對乙酰氨基酚與NSAIDs、曲馬多、阿片類藥品在各種動物和人體均表現(xiàn)有協(xié)同作用。對乙酰氨基酚嚴重副作用小，主要是在超量（>4g/d，或合劑>2g/d）使用和原有肝臟損害病人可能造成肝臟毒性。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第33頁

萘丁美酮也是非酸性、非離子性NSAIDs，在吸收過程中對胃粘膜無顯著直接影響，同時該藥對胃粘膜生理性COX1抑制作用較小，所以引發(fā)胃粘膜糜爛和胃出血發(fā)生率低，本藥對出血和凝血機制、血小板功效無顯著影響。該藥在十二指腸吸收，肝臟轉(zhuǎn)化為主要活性產(chǎn)物，6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）轉(zhuǎn)化率約為3.5％，另有50％原藥轉(zhuǎn)化為活性代代謝產(chǎn)物，隨尿排出，口服1g/d，3-6天可到達穩(wěn)態(tài)，6-MNA與血漿蛋白結(jié)合率高達99％，表觀分布容積7.5L，在體內(nèi)廣泛分布于肝、肺、心、腸、滑膜、纖維囊組織和炎性組織，也可進入乳汁和胎盤，去除半衰期約23h，老年人延長至30h。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第34頁NSAIDs在疼痛治療中應(yīng)用NSAIDs都有封頂效應(yīng)，而且止痛封頂劑量小于消炎封頂劑量，而且小于解熱封頂劑量，加之酸類NSAIDs蛋白結(jié)合率高，所以不能同時使用兩種NSAIDs，以免藥品競爭血漿蛋白，使游離部分增多，不增加止痛作用（封頂效應(yīng)），反而增加副作用。不過一個藥品無效，換用另外一個藥品依然可能有效。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第35頁NSAIDs在疼痛治療中應(yīng)用NSAIDs抗炎作用與降低炎性前列腺素如前列環(huán)素和PGE2相關(guān)，可減輕炎性細胞聚集和水腫。止痛作用則與減低外周前列腺素合成，減輕傷害感受器敏化，以及降低腦和脊髓炎性前列腺素及中樞敏化相關(guān)。解熱作用則與降低了下丘腦前列腺素濃度相關(guān)。NSAIDs是世界上應(yīng)用最廣泛藥品，但近年來相關(guān)COX2心血管不良反應(yīng)以及其后涉及到NSAIDs心血管不良事件、嚴重胃腸事件給臨床應(yīng)用提出了警告。美國FDA已要求對其本土生產(chǎn)COX2抑制劑及處方和非處方NSAIDs修改藥品說明書，增添有心血管及胃腸風(fēng)險內(nèi)容警示。高齡、合并有其它疾病需服其它藥品者風(fēng)險發(fā)生率較高，用最低有效劑量和較短療程可能降低NSAIDs危險。使用沒有峰值效應(yīng)或峰谷比較低控緩釋藥品，可降低NSAIDs相關(guān)并發(fā)癥。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第36頁NSAIDs在疼痛治療中應(yīng)用芬必得是布洛芬緩釋制劑，起效快，維持作用時間長，近15年應(yīng)用表明其副作用在全部環(huán)氧化酶抑制藥中是最低，各國均將之作為非處方藥。在骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中，均將非處方藥列為一線藥品，而處方藥應(yīng)慎用于高危病人。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第37頁合理選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥品慢性疼痛治療新進展第38頁理想阿片類藥品TherapeuticIndex治療指數(shù)Potencyandreceptorspecificity強度和受體特異性Non-invasiveandnon-gastrointestinaldependentroutesofadministration無創(chuàng)和不依賴于消化道給藥路徑Versatility：多功效Absenceofsensitivity/allergy：無高敏/過敏Absenceofactivemetabolites：無活性代謝產(chǎn)物Predicatablepharmacokineticsandpharmacodynamics：可預(yù)知藥代動力和藥效學(xué)特點PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第39頁中重度疼痛藥品治療臨床標(biāo)準μ受體高選擇性，強效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無創(chuàng),方便起效快，用藥間隔時間長峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產(chǎn)物無毒副作用不良反應(yīng)少，程度輕，Loundon，市場調(diào)研CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第40頁選擇一個阿片類藥品：

基本考慮原因

Generalpharmaco-medical（藥品醫(yī)學(xué)）Pharmaco-clinical（藥品臨床學(xué)）Pharmaco-genetic（藥品遺傳學(xué)）Pharmaco-economic（藥品經(jīng)濟學(xué)）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第41頁相關(guān)醫(yī)學(xué)方面考慮過敏史：比如：嗎啡及其衍生物藥品－疾病相互作用：比如：腎功效不全;肺部疾病藥品－藥品相互作用：比如：中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥品;MAOIs（單胺氧化酶抑制劑）,SSRIs（選擇性5羥色胺再攝取抑制劑）;共用代謝路徑[ie,inducersandinhibitorsofCYP2D6andCYP3A4]監(jiān)控臨床情況改變：比如：疾病進展、新疾病、改變治療藥品PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第42頁相關(guān)醫(yī)學(xué)方面考慮藥品－疾病相互作用：比如：肝、腎功效不全;肺部疾病腎功效不全（肌酐去除率<60ml/min）患者，在使用有活性代謝產(chǎn)物藥品時需要慎重3-葡萄糖醛酸嗎啡（M-3-G）μ受體拮抗作用、神經(jīng)興奮性、痛覺過敏6-葡萄糖醛酸嗎啡（M-6-G）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、肌痙攣本身有肺部疾病，使用阿片類藥品需要觀察患者呼吸情況，假如每分鐘<6-8次，需要嚴密觀察，尤其是大劑量使用者或者是短時間內(nèi)加量快速者PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第43頁相關(guān)醫(yī)學(xué)方面考慮藥品－藥品相互作用：比如：中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥品;MAOIs（單胺氧化酶抑制劑）,SSRIs（選擇性5羥色胺再攝取抑制劑）;共用代謝路徑很多腫瘤患者同時伴有抑郁癥或者正在服用其它藥品，所以在選擇阿片類藥品鎮(zhèn)痛時候一定要考慮藥品之間可能發(fā)生競爭代謝路徑嗎啡和羥考酮都經(jīng)過CYP2D6代謝，很多SSRIs類藥品也經(jīng)過這條路徑代謝；芬太尼和美沙酮都經(jīng)過CYP3A4代謝PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第44頁相關(guān)醫(yī)學(xué)方面考慮比如：芬太尼是經(jīng)過CYP3A4代謝，而阿米替林是經(jīng)過CYP2D6代謝，假如這兩種藥品聯(lián)合使用，就不至發(fā)生競爭代謝路徑問題，假如使用嗎啡就會造成為到達相同鎮(zhèn)痛效果而需要更大劑量藥品問題，同時也會引發(fā)不良反應(yīng)增加問題CYP2D6相關(guān)抑制劑還包含：塞來昔布、百優(yōu)解等假如需要了解詳細不一樣鎮(zhèn)痛藥品經(jīng)過哪條代謝路徑信息，能夠上網(wǎng)：/flockhart/.PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第45頁藥品臨床學(xué)方面考慮（1）以前經(jīng)驗主觀反應(yīng)和偏愛依從性社會原因認知能力可信照護者病人所在環(huán)境獨立、長久護理、急性、姑息永久性vs過渡性PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第46頁藥品臨床學(xué)方面考慮（2）給藥方式和吸收偏愛以及限制口服vs透皮貼劑每日一次給藥vs屢次給藥G-tube“sprinkle”formulations（散劑給藥和管道給藥）監(jiān)控療效每日活動：功效情況睡眠、情感、疼痛強度監(jiān)控不良反應(yīng)便秘、鎮(zhèn)靜、惡心、共濟失調(diào)、混亂、耐受、痛覺過敏、濫用PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第47頁主要產(chǎn)品信息特點芬太尼透皮貼劑緩釋嗎啡控釋羥考酮活性成份芬太尼硫酸嗎啡鹽酸羥考酮起效時間6-12小時4-6小時2-4小時鎮(zhèn)痛連續(xù)時間72小時12小時12小時緩釋劑型半衰期13-22小時4.5小時4.5小時活性代謝產(chǎn)物無有有去除肝臟代謝、腎臟去除肝臟代謝、腎臟去除肝臟代謝、腎臟去除與CYP4502D6抑制劑相互作用無有有給藥系統(tǒng)透皮貼劑緩釋片劑控釋片劑劑量和給藥間隔2.5mg起始，三天給藥一次，滴定至起效10－30mg起始，滴定至起效，每12小時一次10－40mg起始，滴定至起效，每12小時給藥一次規(guī)格2.5mg，5.0mg透皮貼劑10mg，30mg片劑5mg，10mg，20mg，40mg片劑結(jié)合受體受體，，受體機理不明《藥品臨床信息參考》，，SFDACompanyLogo慢性疼痛治療新進展第48頁主要給藥方式口服給藥一日一次：緩釋硫酸嗎啡（Avinza）、緩釋氫嗎啡酮（Jurnista）一日兩次：緩釋硫酸嗎啡（美施康定）、鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）、控釋曲馬多PRN給藥：即釋嗎啡、芬太尼粘膜制劑（Actiq）、泰勒寧、及通安貼劑三天一次：芬太尼透皮貼劑（多瑞吉）三天一次：丁丙諾啡貼劑（Transtec）一天兩次：利多卡因貼劑栓劑，直腸給藥一日兩次：鹽酸曲馬多（舒敏）CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第49頁不一樣阿片類藥品血藥濃度對比CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第50頁鎮(zhèn)痛效果方面眾多臨床研究驗證了芬太尼透皮貼劑、羥考酮、氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效果1鹽酸羥考酮控釋片鎮(zhèn)痛效果和硫酸嗎啡控釋片相同，二者沒有區(qū)分2鹽酸羥考酮控釋片峰谷波動顯著低于硫酸嗎啡控釋片3Payne1998;Ahmedzai1994,1997;Mystakidor,;VielvoyeKerkmeer;Radbruch;Donner1996,1998;Grond1998;Zech1992;Allan;Milligan;Dellimijn1998;Franco,Simpson1997LoRussoP,BermanB,SilbersteinP,etal.ComparisonofcontrolledreleaseOxycodonetabletstocontrolled-releasemorphineinpatientwithcancerpain.AmPainSocProgramBook1996;A-67HeiskanenT,RuismakiP,KalsoE:Double-blind,randomized,repeateddose,cross-overcomparisonofcontrolled-releaseoxycodoneandcontrolled-releasemorphineincancerpain.1:Pharmacodynamicprofile.IntAssocforthestudyofpain,8thWorldCongressonPain,Vancouver,BC,Canada:1996;18,#50CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第51頁不良反應(yīng)方面一項鹽酸羥考酮和硫酸嗎啡進行對比臨床試驗顯示：不良反應(yīng)發(fā)生率兩個產(chǎn)品相同，不過嗎啡組嘔吐發(fā)生率更高，而羥考酮組便秘發(fā)生率更高1，也有匯報羥考酮便秘發(fā)生率略低另一項比較三種長期有效阿片類藥品便秘發(fā)生率研究顯示：去除一些人種、阿片類藥品補救治療等原因，便秘發(fā)生率與芬太尼透皮貼劑比較，羥考酮高出78%，(P=0.0337)嗎啡高出44%(P=0.2242)。結(jié)論：在這組接收觀察人群中，芬太尼透皮貼劑便秘發(fā)生率低于緩釋羥考酮和緩釋嗎啡。2HeiskanenT,KalsoE,Controlled-releaseoxycodoneandmorphineincancerrelatedpain.DepartmentofAnaesthesia,HelsinkiUniversityCentralHospital,FinlandPain.1997Oct;73(1):37-45.2.StaatsPS,MarkowitzJ,ScheinJ.Incidenceofconstipationassociatedwithlong-actingopioidtherapy:acomparativestudy.DepartmentofAnesthesiologyandCriticalCareMedicine,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD21205,USA.SouthMedJ.Feb;97(2):129-34.CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第52頁不良反應(yīng)方面Ahmedzai,Brooks.JPainSymptomManage,

1997CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第53頁藥品基因?qū)W考慮Cytochrome（細胞色素）P-450genotypes“slowmetabolizers”atCYP2D6ineffectivelyconvert(pro-drug)codeineto(activedrug)morphine（針對CYP2D6這個路徑慢代謝者，將可待因（前體藥品）轉(zhuǎn)化成嗎啡（活性藥品）就不充分芬太尼內(nèi)在化過程高，受體飽和度高于嗎啡，因而發(fā)生耐受可能性較低Futurepossibilitiesofgenotyping（基因分型）tomatchpatientopioidreceptorphenotypeandspecificopioidphysicalchemistry（未來可能依據(jù)基因分型，依據(jù)阿片受體特異性選擇適合不一樣阿片受體藥品）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第54頁藥品基因?qū)W臨床表達慢性疼痛患者對不一樣阿片類藥品敏感度不一樣，臨床上經(jīng)常有以下情況發(fā)生某個患者使用大劑量嗎啡鎮(zhèn)痛依然不足，不過換用芬太尼透皮貼劑后，中等劑量即可充分鎮(zhèn)痛，反之例子也存在有患者使用可待因制劑能夠完全控制疼痛，而一些患者無效有患者痛域非常高，而其它一些患者則很低當(dāng)前考慮不一樣人體基因差異造成上述現(xiàn)象發(fā)生，提議使用“阿片輪轉(zhuǎn)”方式處理上述存在問題CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第55頁阿片輪轉(zhuǎn)對嗎啡敏感度個體化差異以及需要選擇另外一個阿片類藥品阿片類藥品輪轉(zhuǎn)是指在臨床實踐中為到達更加好療效和不良反應(yīng)平衡而進行利用一個阿片類藥品代替另外一個方法這種方法越來越普遍阿片輪轉(zhuǎn)包含依據(jù)病人和醫(yī)生喜好進行阿片類藥品轉(zhuǎn)換、選取可替換阿片藥品或者換用不一樣給藥路徑等方式RileyJ1;RossJ1,2;RutterD1,2;WellsA3;GollerK1;duBoisR3;WelshK2PalliativeMedicine,RoyalMarsdenHospital,London,UKClinicalGenomics,Imperialcollege,London,UKNationalHeartandLungInstitute,ImperialCollege,London,UKCompanyLogo慢性疼痛治療新進展第56頁藥品經(jīng)濟學(xué)考慮報銷和保險類型自付配付（co-pay）報銷或保險限制非直接費用照護者時間機會成本等臨床服務(wù)利用預(yù)防和處理不良反應(yīng)PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第57頁結(jié)論芬太尼透皮貼劑與其它劑型強阿片類藥品相比：直接費用略高不良反應(yīng)降低相關(guān)不良臨床事件發(fā)生率減低降低輔助用藥降低全科醫(yī)師出診降低住院費用支出芬太尼透皮貼劑能夠提升患者對藥品耐受性，節(jié)約醫(yī)療開支，降低醫(yī)療資源使用CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第58頁鎮(zhèn)痛治療新藥進展慢性疼痛治療新進展第59頁慢性疼痛治療“新”藥近幾十年，尚無新、有突破性化合物能進入三期臨床，還是以受體激動劑為主阿片類藥品藥品劑型研發(fā)有很多進展復(fù)方制劑研究骨架擴散型芬太尼透皮貼劑OROS劑型開發(fā)PCA貼劑研制成功芬太尼棒棒糖治療神經(jīng)病理性疼痛新藥CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第60頁慢性疼痛治療“新”藥Nonopioids（非阿片類藥品）Anticonvulsants（抗驚厥藥品：加巴噴丁和普加巴林）Antidepressants（抗抑郁藥品：阿米替林和瑞美?。㏕opicalagents（局部給藥：辣椒素和利多卡因貼劑）OpioidsImmediateReleaseOralAgents（即釋口服藥品）及通安(Ultracet)、泰勒寧ControlledReleaseOralAgents（控釋口服藥品）Hydromorphone,Oxymorphone（氫嗎啡酮、羥嗎啡酮）Transdermal（透皮劑型藥品）Matrixfentanyl（骨架擴散型芬太尼透皮貼劑）,Iontophoreticpatch（IONSYS,PCApatch）（PCA貼劑）CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第61頁慢性疼痛治療新藥曲馬多曲馬多＋對乙酰氨基酚（及通安）作用于興奮性氨基酸受體藥品作用于α腎上腺能受體藥品CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第62頁及時安全、協(xié)同鎮(zhèn)痛通用名：氨酚曲馬多片商品名：及通安?英文名：ParacetamolandTramadolHydrochlorideTablets本品為復(fù)方制劑，其組分為每片含鹽酸曲馬多37.5mg，對乙酰氨基酚325mg適應(yīng)癥用于治療中度到重度急性疼痛劑量與使用方法每4到6小時服用1到2片，天天最多不得超出6片。CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第63頁復(fù)方鎮(zhèn)痛藥品科學(xué)原理對乙酰氨基酚曲馬多降低個體止痛藥用量提升耐受性/依從性減低藥品副作用針對各種致痛原因發(fā)揮多重作用機制產(chǎn)生協(xié)同止痛效應(yīng)高效鎮(zhèn)痛新選擇CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第64頁獨特三重作用機制曲馬多阿片樣作用:曲馬多及其代謝產(chǎn)物與阿片受體結(jié)合輔助鎮(zhèn)痛作用:對去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取有抑制作用對乙酰氨基酚(APAP)非阿片類鎮(zhèn)痛藥:含有中樞作用機制，抑制中樞部位前列腺素生成可能含有氧化亞氮機制（全麻藥，阻段中樞神經(jīng)突觸傳遞）二者以8－12：1劑量配合，發(fā)揮協(xié)同作用，17分鐘起效，作用維持6-8小時CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第65頁OROS氫嗎啡酮

PushPull?OsmoticPump

（推拉式滲透泵）半滲透性膜滲透性藥品關(guān)鍵釋放口作用之前作用中OsmoticPushCompartmentExpandedPushCompartmentWater彩色外膜CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第66頁OROS?技術(shù)優(yōu)勢準確、平穩(wěn)、可控藥品釋放防止即釋藥品造成峰谷效應(yīng)含有預(yù)防濫用特征氫嗎啡酮被包在一個堅硬外殼中無法經(jīng)過咬碎和咀嚼接觸到藥品因為懸液黏度，極難用針頭或者鼻吸方法濫用CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第67頁骨架擴散型芬太尼透皮貼劑黏貼度更加好更小巧、更薄、伸曲度好更美觀三天更換一次患者更輕易使用

起效時間更加快局部皮膚反應(yīng)更小CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第68頁骨架擴散型芬太尼透皮貼劑S－cut，更輕易使用CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第69頁電離子透入療法

PCA貼劑IONSYS慢性疼痛治療新進展第70頁急性疼痛管理未來CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第71頁IONSYS作用機制(電離子透入療法)AnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/ElectronicsAnodegelCathodegelSkinCl-Na+D+Cl-Battery/ElectronicsCompanyLogo慢性疼痛治療新進展第72頁PCA貼劑特點第一個病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥可置于上臂和前胸部位10分鐘連續(xù)給藥每小時能夠6次給藥，每次40-μg天天不超出80次給藥，然后自動失活相對于撫慰劑療效卓越和IVPCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好超出3,000名病人參加研究試驗CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第73頁枸櫞酸芬太尼粘膜制劑CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第74頁口腔粘膜制劑特點口腔粘膜生理特點大量表皮面積統(tǒng)一溫度高滲透性豐富血管快速吸收CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第75頁能夠加強阿片類藥品療效藥品Ultralow-doseantagonistsNaloxone（納洛酮）Naltrexone（納曲酮）Nonabsorbableopioidagonists（不能吸收阿片激動劑）alvimopanPeripheralopioidantagonist（外周阿片拮抗劑）Methylnatrexone（甲基納曲酮）CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第76頁同意可用于神經(jīng)病理性疼痛藥品Carbamazepine（卡馬西平）trigeminalneuralgia（三叉神經(jīng)痛）Duloxetine（度洛西?。﹑eripheraldiabeticneuropathy（外周糖尿病性神經(jīng)病變）Gabapentin（加巴噴?。﹑ostherpeticneuralgia（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）LidocainePatch5%（利多卡因貼劑）postherpeticneuralgia（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）Pregabalin*（普加巴林）peripheraldiabeticneuropathy（外周糖尿病性神經(jīng)病變）postherpeticneuralgia（帶狀皰疹后神經(jīng)痛）*AvailabilityinUSpendingbaseduponcontrolledsubstanceschedulingbytheDEA.CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第77頁規(guī)范化疼痛處理藥品仍是處理慢性慢性疼痛主要伎倆，而阿片類藥品仍是處理慢性慢性疼痛主要生力軍依據(jù)病人個體化選擇適合藥品，做到消除疼痛，充分鎮(zhèn)痛做到3-3-3：疼痛控制在3分以下；每次暴發(fā)痛小于3次，一次貼用3天強效鎮(zhèn)痛）控制不良反應(yīng)將患者心理負擔(dān)降到最低最大程度地提升患者生活質(zhì)量芬太尼透皮貼劑療效確認，不良反應(yīng)少而輕，患者偏愛，能夠作為中重度慢性慢性疼痛首選取藥CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第78頁神經(jīng)病理性疼痛治療思緒脊髓背角周圍神經(jīng)腦Na+利多卡因貼劑、恩納加巴噴丁、普加巴林卡馬西平、奧卡西平本妥英鈉、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴噴丁普加巴林奧卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗劑NMDA拮抗劑去甲腎上腺素5-羥色胺內(nèi)源性阿片TCAs：阿米替林）SNRIs：文拉法辛、度洛西汀

NaSSA：瑞美隆曲馬多：阿片類：羥可酮巴氯芬可樂定苯甲二氮卓類α2受體GABA可樂定酚芐明胍乙啶交感神經(jīng)CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第79頁神經(jīng)病理性疼痛治療思緒抑制周圍神經(jīng)異常放電抗炎藥品、甲強龍、得寶松和非甾體消炎藥辣椒素受體激動藥辣椒素和神經(jīng)元脫敏劑resiniferatoxin神經(jīng)生長因子抑制藥TγKA抑制背角神經(jīng)元興奮性藥品興奮性氨基酸受體抑制藥氯胺酮、右美沙酚、美沙酮鈣通道阻滯藥加巴噴丁、普瑞加巴林pregabalin鈉通道阻滯藥卡巴西平、丙戊酸生長因子和神經(jīng)肽γ阿片類藥CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第80頁神經(jīng)病理性疼痛治療思緒作用于脊髓和情感機制藥品抗抑郁藥、阿米替林5-HA1A受體激動藥交感神經(jīng)系統(tǒng)α2腎上腺素能激動藥-可樂定鞘內(nèi)注射與突出前受體結(jié)合，阻止周圍神經(jīng)脊髓背側(cè)角神經(jīng)遞質(zhì)釋放α2受體阻滯藥-酚芐明和胍乙啶降低交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)之間相互作用CompanyLogo慢性疼痛治療新進展第81頁給藥新路徑：鞘內(nèi)藥品輸注系統(tǒng)給藥路徑等效比作用時間（起效.min/峰.min/連續(xù).h）口服30015-60/60-90/2-6靜脈100

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