肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座專(zhuān)家講座

第十七章

肝生物化學(xué)BiochemistryinLiver肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第1頁(yè)肝是人體最大實(shí)質(zhì)性器官；肝也是體內(nèi)最大腺體；肝含有復(fù)雜多樣生物化學(xué)功效。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第2頁(yè)肝組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn):肝含有肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血液供給;肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝含有豐富肝血竇;肝細(xì)胞含有豐富細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第3頁(yè)獨(dú)特組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣生物化學(xué)功效

肝系各種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第4頁(yè)第一節(jié)

肝在物質(zhì)代謝中作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第5頁(yè)作用：一、肝是維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定主要器官維持血糖水平相對(duì)穩(wěn)定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞能量供給。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第6頁(yè)回顧：肝內(nèi)主要進(jìn)行那些糖代謝路徑？糖異生肝糖原合成與分解糖酵解路徑糖有氧氧化磷酸戊糖路徑肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第7頁(yè)不一樣營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)怎樣進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)：肝糖原合成↑過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出肝糖原分解↑以糖異生為主脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)約葡萄糖饑餓狀態(tài)：空腹?fàn)顟B(tài)：肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第8頁(yè)二、肝在脂類(lèi)代謝中占據(jù)中心地位作用：在脂類(lèi)消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均含有主要作用。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第9頁(yè)脂肪酸氧化；脂肪酸合成及酯化；酮體生成；膽固醇合成與轉(zhuǎn)變；脂蛋白與載脂蛋白合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白降解(LDL)回顧：肝內(nèi)進(jìn)行脂類(lèi)代謝路徑主要有哪些？肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第10頁(yè)肝在脂類(lèi)代謝各過(guò)程中作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類(lèi)消化吸收所必需肝內(nèi)脂酸代謝合成分解肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第11頁(yè)甘油三酯、膽固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血；合成酮體唯一器官：“肝內(nèi)生酮肝外用”；肝是合成膽固醇最主要器官，合成量占全身總合成量3/4以上。合成肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第12頁(yè)脂肪酸β氧化分解；肝是降解LDL主要器官；降解、排出膽固醇最主要路徑；分解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL激活劑；肝合成與分泌LCAT將血漿膽固醇酯化。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第13頁(yè)三、肝蛋白質(zhì)合成及分解代謝均非?；钴S肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起主要作用。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第14頁(yè)肝細(xì)胞一個(gè)主要功效是合成與分泌血漿蛋白質(zhì)；肝還是去除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）主要器官。肝在血漿蛋白質(zhì)代謝中作用肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第15頁(yè)肝是體內(nèi)除支鏈氨基酸以外全部氨基酸分解和轉(zhuǎn)變主要場(chǎng)所。肝經(jīng)過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)將有毒氨合成無(wú)毒尿素。肝還可將氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺。肝也是胺類(lèi)物質(zhì)主要生物轉(zhuǎn)化器官肝在氨基酸代謝中作用肝另一主要功效是解氨毒。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第16頁(yè)四、肝參加各種維生素和輔酶代謝肝在維生素吸收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及轉(zhuǎn)化等方面起主要作用。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第17頁(yè)脂溶性維生素吸收；維生素儲(chǔ)存：肝是VitA、E、K和B12主要儲(chǔ)存場(chǎng)所；維生素運(yùn)輸：肝合成視黃醇結(jié)合蛋白、VitD結(jié)合蛋白合成；維生素轉(zhuǎn)化肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第18頁(yè)五、肝參加各種激素滅活激素滅活(inactivation):

激素主要在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性過(guò)程稱為激素滅活。主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第19頁(yè)第二節(jié)

肝生物轉(zhuǎn)化作用BiotransformationFunctionofLiver肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第20頁(yè)一、肝生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體主要保護(hù)機(jī)制（一）生物轉(zhuǎn)化概念機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提升，極性增強(qiáng)，易于經(jīng)過(guò)膽汁或尿液排出體外過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第21頁(yè)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì):內(nèi)源性：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類(lèi)等外源性：食品添加劑、藥品、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化對(duì)象非構(gòu)建組織細(xì)胞成份非能源物質(zhì)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第22頁(yè)肝是生物轉(zhuǎn)化主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功效。生物轉(zhuǎn)化主要場(chǎng)所肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第23頁(yè)（二）生物轉(zhuǎn)化意義大部分非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)毒性減低或消除(解毒)?？稍黾舆@些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第24頁(yè)二、肝生物轉(zhuǎn)化包含兩相反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第25頁(yè)有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與一些極性更強(qiáng)物質(zhì)結(jié)合,才最終排出。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第26頁(yè)（一）氧化反應(yīng)——最多見(jiàn)生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1.微粒體依賴P450加單氧酶系—最主要苯胺對(duì)氨基苯酚肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第27頁(yè)

依賴P450加單氧酶存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))

組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶

催化基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第28頁(yè)基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功效氧化酶。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第29頁(yè)

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物苯胺對(duì)氨基苯酚肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第30頁(yè)黃曲霉素是致肝癌主要危險(xiǎn)因子

黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥(niǎo)嘌呤環(huán)曲霉素與DNA結(jié)合產(chǎn)物肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第31頁(yè)2.線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在部位：線粒體內(nèi)

催化反應(yīng)催化胺類(lèi)氧化脫氨基生成對(duì)應(yīng)醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第32頁(yè)3.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化反應(yīng)醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類(lèi)氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類(lèi)生成酸。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第33頁(yè)（二）還原反應(yīng)＊硝基還原酶類(lèi)(nitroreductase)＊偶氮還原酶類(lèi)(azoreductase)還原產(chǎn)物：將硝基、偶氮化合物還原成對(duì)應(yīng)胺類(lèi)（三）水解反應(yīng)＊各種水解酶類(lèi)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第34頁(yè)結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基藥品、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)（四）結(jié)合反應(yīng)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第35頁(yè)1.葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見(jiàn)*葡萄糖醛酸基直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第36頁(yè)*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)

舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第37頁(yè)雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體*催化酶舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第38頁(yè)3.?；磻?yīng)4.谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A環(huán)氧萘谷胱甘肽S-二氫萘醇谷胱甘肽目錄隨膽汁排出肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第39頁(yè)6.甲基化反應(yīng)5.甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第40頁(yè)影響原因：年紀(jì)、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等意義：指導(dǎo)用藥三、影響生物轉(zhuǎn)化作用原因苯巴比妥—誘導(dǎo)微粒體加單氧酶系（耐藥性）

—誘導(dǎo)UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（治療新生兒黃疸）

肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第41頁(yè)第三節(jié)

膽汁與膽汁酸代謝MetabolismofBileandBileAcids肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第42頁(yè)膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)＊主要有機(jī)成份膽汁酸鹽(含量最高)、各種酶類(lèi)等一、膽汁＊膽汁酸(bileacids)：存在于膽汁中一大類(lèi)膽烷酸總稱，以鈉鹽或鉀鹽形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第43頁(yè)游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸分類(lèi)

按結(jié)構(gòu)分

按起源分初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第44頁(yè)初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成膽汁酸，包含膽酸、鵝脫氧膽酸及對(duì)應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成膽汁酸，包含脫氧膽酸及石膽酸。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第45頁(yè)7α-羥基脫羥膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第46頁(yè)7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第47頁(yè)三、膽汁酸功效1.促進(jìn)脂類(lèi)消化與吸收立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面2.抑制膽汁中膽固醇析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇正常比值≥

10︰1肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第48頁(yè)疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸立體構(gòu)型肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第49頁(yè)四、膽汁酸代謝1.初級(jí)膽汁酸生成﹡部位：肝細(xì)胞胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第50頁(yè)膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶過(guò)程肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第51頁(yè)2.次級(jí)膽汁酸生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過(guò)程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌水解脫羥肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第52頁(yè)3.

膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，經(jīng)過(guò)重吸收經(jīng)門(mén)靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔過(guò)程。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第53頁(yè)膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)過(guò)程目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第54頁(yè)膽汁酸腸肝循環(huán)生理意義將有限膽汁酸重復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸生理需要。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第55頁(yè)第四節(jié)

膽色素代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第56頁(yè)膽色素(bilepigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物主要分解代謝產(chǎn)物，包含膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素概念肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第57頁(yè)＊膽紅素(bilirubin)起源體內(nèi)鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。※約80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白分解。一、膽紅素生成與轉(zhuǎn)運(yùn)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第58頁(yè)肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第59頁(yè)膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第60頁(yè)＊生成過(guò)程

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過(guò)程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦含有毒性作用肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第61頁(yè)＊膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)意義增加膽紅素在血漿中溶解度，限制膽紅素自由經(jīng)過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，脂肪酸等

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第62頁(yè)二、膽紅素在肝中轉(zhuǎn)變＊攝取膽紅素能夠自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞＊轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第63頁(yè)＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少許單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第64頁(yè)膽紅素葡糖醛酸二酯結(jié)構(gòu)目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第65頁(yè)理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素（間接膽紅素）結(jié)合膽紅素（直接膽紅素）水溶性小大脂溶性大小與清蛋白親和力大小對(duì)細(xì)胞膜通透性及毒性大小能否經(jīng)過(guò)腎小球不能能與重氮試劑反應(yīng)*間接陽(yáng)性直接陽(yáng)性兩種膽紅素理化性質(zhì)比較肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第66頁(yè)＊排泄結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第67頁(yè)三、膽紅素在腸道中改變和膽色素腸肝循環(huán)結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過(guò)程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第68頁(yè)＊膽素原腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)概念腸道中有少許膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門(mén)靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第69頁(yè)膽素原腸肝循環(huán)過(guò)程目錄肝生化醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第70頁(yè)四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。＊