唐氏綜合征三體綜合征先天愚型專家講座

唐氏綜合征

21-三體綜合征

先天愚型

Down’

sSyndrome溫州醫(yī)科大學(xué)從屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院金獻(xiàn)江唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第1頁英國醫(yī)生LangdonDown首先描述了患兒臨床表現(xiàn)，所以將此病稱為Down綜合征，即唐氏綜合征。1959年，法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lcjeune證實此病病因是患者多了一個小G組染色體（以后確定為21號染色體）。故此病又稱為21三體綜合征（trisomg21）唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第2頁發(fā)病率介于1／600－1／1000之間我國每年大約有26,600個唐氏綜合征患兒出生，預(yù)計我國現(xiàn)有病人60萬以上唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第3頁遺傳學(xué)基礎(chǔ)主要是因為生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂形成配子時受精卵在有絲分裂時，21號染色體發(fā)生不分離唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第4頁病因母親年紀(jì):普通人群出生時母親年紀(jì)平均為28.2歲，而唐氏綜合征患兒母齡平均為34.4歲唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第5頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第6頁臨床表現(xiàn)1．特殊面容兩眼距離寬、眼裂小，外眼角向上，內(nèi)疵贅皮顯著，鼻梁低平，外耳小，嬰幼兒時常張口伸舌，流涎多，表情呆滯唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第7頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第8頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第9頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第10頁臨床表現(xiàn)2、智能落后是最突出、最嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。絕大部分患兒都有不一樣程度智能發(fā)育遲緩，隨年紀(jì)增加日益顯著。智商通常在25一50之間，常有語言發(fā)育障礙，抽象思維能力差唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第11頁臨床表現(xiàn)3、生長發(fā)育遲緩身材矮小、出生時身高及體重較正常兒低，骨齡落后、出牙延遲、軟骨發(fā)育差，手指粗短，四肢較短，韌帶松弛，關(guān)節(jié)可過分彎曲，肌張力低下，腹部膨隆，可伴有臍疝唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第12頁臨床表現(xiàn)4、伴發(fā)畸形男孩常伴隱睪，女孩無月經(jīng)約50％患者有先天性心臟病，常見是室間隔缺損、房室通道、房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉消化道畸形，如十二指腸狹窄、巨結(jié)腸等唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第13頁臨床表現(xiàn)免疫功效低下，呼吸道感染率高，患者常因合并急性感染疾病造成幼年死亡急性白血病及先天性甲狀腺功效減低癥發(fā)病率較正常人群高唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第14頁臨床表現(xiàn)5、皮紋特點通貫手Atd角增大兩足呈“草鞋足”多指趾唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第15頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第16頁正常人t點靠近腕部正常人atd角約41度21-三體綜合征患者atd角普通大于45度唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第17頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第18頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第19頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第20頁細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗

:標(biāo)準(zhǔn)型經(jīng)典唐氏綜合征幾乎都是新發(fā)生，與父母核型無關(guān)，這類型最常見，約占95％。這條額外21號染色體來自雙親之一生殖細(xì)胞常見核型有：

47,XX,+21單純?nèi)w，女性

47,XY,+21單純?nèi)w，男性唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第21頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第22頁細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗:易位型約2.5％~5％，表現(xiàn)為46條染色體,但實際有47條染色體遺傳物質(zhì),額外21號染色體長臂與一條近端著絲粒染色體長臂形成易位染色體常見核型46，XX（XY），der(14;21)(q10;q10),+21唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第23頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第24頁細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗:嵌合體型占2%~4％，有兩個或兩個以上細(xì)胞系，患者體內(nèi)一部分細(xì)胞正常，一部分細(xì)胞內(nèi)多一條21號染色體主要癥狀和病情輕重取決于異常細(xì)胞與正常細(xì)胞之間百分比，普通較純合唐氏綜合征為輕

常見核型:46，XX（XY）／47，XX(XY),+21

唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第25頁診療特殊面容智能及生長發(fā)育落后皮紋特點確診依據(jù)為染色體核型分析唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第26頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第27頁遺傳咨詢標(biāo)準(zhǔn)型唐氏綜合征，再出生一個患兒風(fēng)險為1%易位型：1／2則是因為雙親之一有平衡易位引發(fā)，再發(fā)風(fēng)險為4%~10％若母親為21q22q平衡易位攜帶者，后代100％均是21-三體征患兒，攜帶者不宜生育唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第28頁產(chǎn)前篩查預(yù)防患兒出生對可能分娩唐氏綜合征高危孕婦，經(jīng)過采集絨毛或羊水，染色體顯帶核型分析確定診療孕中期篩查血清標(biāo)識物：B-HCG,AFP,FE3無創(chuàng)檢測技術(shù)唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第29頁治療藥品治療當(dāng)前尚無特殊、確切藥品治療方法。可選取一些促進(jìn)腦細(xì)胞代謝和營養(yǎng)藥品，諸如腦活素、谷氨酸、γ一氨酪酸、胞二磷膽堿等，但不能根本上處理疾病治療唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第30頁治療護(hù)理和訓(xùn)練當(dāng)前，對唐氏綜合征雖還不能有效治療，但經(jīng)細(xì)心照料和適當(dāng)訓(xùn)練，有可能使病人得到進(jìn)步和提升唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第31頁治療對癥治療因為存在先天異常，同時輕易繼發(fā)和并發(fā)各種感染或疾病，應(yīng)依據(jù)每一患兒情況、進(jìn)行適當(dāng)治療唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第32頁苯丙酮尿癥（PKU）唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第33頁病因苯丙氨酸代謝路徑中酶缺點所致系常染色體隱性遺傳唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第34頁發(fā)病率我國：1/11000美國：1/14000日本：1/60000唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第35頁PKU是氨基酸代謝障礙中較常見一個經(jīng)典PKU是因為患兒肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸羥化酶非經(jīng)典PKU是缺乏苯丙氨酸催化過程中所必需輔酶：BH4，約10%~15%發(fā)病機理唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第36頁發(fā)病機理BH4是由三磷酸鳥苷經(jīng)過三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶和二氫生物蝶呤還原酶等一系列酶催化而合成BH4缺乏造成苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，酪氨酸不能轉(zhuǎn)變成多巴胺，色氨酸不能轉(zhuǎn)變成5-羥色胺唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第37頁苯丙氨酸→酪氨酸→多巴

↓PAHBH4

↓

↙↘PA↑甲狀腺素多巴胺黑色素

↓

6-丙酮酰四氫蝶呤↓

對羥基苯乙酸←苯丙酮酸→苯乳酸

↑去甲腎上腺素

↓三磷酸二氫新蝶呤↓苯乙酸

↑

腎上腺素

↓鳥苷三磷酸苯乙酰谷氨酰胺唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第38頁臨床表現(xiàn)3~6個月出現(xiàn)，1歲時癥狀顯著1.神經(jīng)系統(tǒng)：智能發(fā)育落后最為突出。智商低，神經(jīng)行為異常、肌張力改變、驚厥發(fā)作，1/4病人發(fā)生EP，80%EEG異常2.外觀：皮膚、毛發(fā)、虹膜色澤變淺，是因為黑色素合成不足3.尿有鼠臭味，嘔吐、濕疹。因為尿及汗液中排除苯乙酸唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第39頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第40頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第41頁試驗室檢驗1.新生兒篩查：PA增高

2.血PA測定：正常PA濃度<120umol/L經(jīng)經(jīng)典PA>1200umol/L中度>360umol/L~<1200umol/L輕度>120umol/L~≤360umol/L唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第42頁試驗室檢驗3、尿蝶呤圖譜分析:主要用于BH4缺乏癥判別診療。測定尿中新蝶呤和生物蝶呤含量,判別各型PKU4、DHPR活性測定二氫生物蝶呤還原酶5.DNA分析唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第43頁診療依據(jù)智能落后頭發(fā)由黑變黃特殊體味血苯丙氨酸升高唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第44頁治療越早越好！如>6M，智力低下1.特制低苯丙氨酸奶粉，PA正常后，可吃母乳2.控制PA攝入3.較大嬰兒及兒童：可添加牛奶、面、蛋等3.以低蛋白、低苯丙氨酸食物為主，治療最少連續(xù)到青春期唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第45頁治療BH4缺乏，還應(yīng)補充5-羥色胺、L-DOPA唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第46頁先天性甲狀腺功效減退癥唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第47頁名稱——已往也稱“呆小病”或“克汀病”，現(xiàn)已屏棄（name-----previouslycalledcretinism,nowitisdiscarded）定義——是因為甲狀腺激素合成不足或受體缺點所致一個疾病唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第48頁甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)胎齡第4周出現(xiàn)甲狀腺下移，第8周抵達(dá)頸部前下方出生時甲狀腺重約1.5克，成人15~20克甲狀腺濾泡是其基本功效單位唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第49頁甲狀腺激素合成過程甲狀腺腺泡聚碘：由腸吸收碘（無機碘），I-從血液轉(zhuǎn)運進(jìn)入甲狀腺上皮細(xì)胞內(nèi)I-活化：攝入上皮細(xì)胞I-，在甲狀腺過氧化物酶作用下被活化（活性碘）活性碘與酪氨酸結(jié)合單碘酪氨酸和雙碘酪氨酸合成步驟在甲狀腺上皮細(xì)胞合成甲狀腺球蛋白分子上進(jìn)行唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第50頁甲狀腺激素合成過程甲狀腺過氧化酶作用是促進(jìn)碘活化、酪氨酸碘化及碘化酪氨酸耦聯(lián)等，所以，甲狀腺過氧化酶在甲狀腺激素合成過程中起關(guān)鍵作用唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第51頁甲狀腺激素釋放甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞經(jīng)過攝粒作用將TG形成膠質(zhì)小滴攝入胞內(nèi)，由溶酶體吞噬后將TG水解，釋放出T3、T4唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第52頁下丘腦—垂體—甲狀腺軸下丘腦：分泌TRH垂體：分泌TSH甲狀腺：分泌T3、T4負(fù)反饋：T4可負(fù)反饋降低垂體對TRH反應(yīng)性，降低TSH分泌唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第53頁甲狀腺激素功效甲狀腺激素主要有甲狀腺素，又稱甲碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸(T3)兩種，T3代謝活性為T43~4倍血循環(huán)中甲狀腺素極大部分與甲狀腺結(jié)合蛋白、結(jié)合前白蛋白、白蛋白結(jié)合，僅0.03%T4和0.3%T3為游離狀態(tài)唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第54頁甲狀腺素主要生理功效產(chǎn)熱促進(jìn)生長發(fā)育和組織分化：促進(jìn)鈣、磷在骨質(zhì)中合成代謝促進(jìn)蛋白合成、促進(jìn)糖吸收、促進(jìn)脂肪分解和利用促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育：胎兒期不足會嚴(yán)重影響腦發(fā)育對維生素代謝影響唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第55頁甲狀腺素主要生理功效對消化系統(tǒng)影響對肌肉影響對血液系統(tǒng)影響唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第56頁分類（病變部位）原發(fā)性甲狀腺功效減退癥繼發(fā)性甲狀腺功效減退癥唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第57頁分類（病因）散發(fā)性：發(fā)病率約1/7000地方性：發(fā)病率顯著下降唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第58頁病因甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全或異位甲狀腺：是主要原因，女孩兩倍于男孩甲狀腺素合成路徑缺點：可發(fā)生在碘轉(zhuǎn)運和氧化、碘與酪氨酸結(jié)合、甲狀腺球蛋白合成和水解、甲狀腺激素脫碘等任一過程。為常染色體隱性遺傳病TSH、TRH缺乏：以TRH不足所致多見唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第59頁病因甲狀腺或靶器官反應(yīng)性低下：前者是甲狀腺細(xì)胞質(zhì)膜上Gsa蛋白缺點，使cAMP生成障礙而對TSH不反應(yīng)母親原因：因為母親體內(nèi)存在抗TSH受體抗體（TRBAb）經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒所致，此抗體通常3個月內(nèi)消失唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第60頁臨床表現(xiàn)發(fā)病早晚與病情輕重程度取決于甲狀腺組織及功效多少。無甲狀腺患兒于生后1-3個月內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，有部分腺體者多在3-6個月后新生兒期癥狀：過期產(chǎn)，生理性黃疸時間延長，腹脹、便秘，吸吮困難經(jīng)典癥狀①特殊面容和體態(tài)：兩眼距離寬、鼻梁低平、唇厚、舌大而寬、常伸出口外，皮膚粗糙、面部黏液水腫、眼瞼水腫、身材矮小、四肢短而軀干相對長、頭大、頸短唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第61頁臨床表現(xiàn)②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：智能發(fā)育落后，反應(yīng)遲鈍、表情呆板、語言滯后，運動發(fā)育障礙③生理功效低下：如怕冷、體溫低、無汗、少動、呼吸及脈搏遲緩、血壓偏低、心率慢、肌張力低下.心電圖：低電壓、P-R間期延長唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第62頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第63頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第64頁男孩13歲唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第65頁地方性甲狀腺功效低下神經(jīng)性綜合癥：共濟失調(diào)、癱瘓、智能低下粘液水腫性綜合癥：生長發(fā)育和性發(fā)育落后、粘液水腫唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第66頁地方性甲狀腺功效低下當(dāng)前少見。碘缺乏最大危害“一代粗（甲狀腺腫），二代傻，三代斷根芽”,從這首曾經(jīng)流傳在重病區(qū)民謠中能夠窺見碘缺乏之危害胎兒期碘缺乏唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第67頁試驗室檢驗新生兒篩查血清T3、T4、TSH測定TRH刺激試驗骨齡測定放射性核素檢驗唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第68頁唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第69頁診療臨床表現(xiàn)有生理功效低下、智能發(fā)育落后、生長發(fā)育遲緩解特殊面容試驗室檢驗：①骨齡落后于實際年紀(jì)；②血清T3、T4測定低于正常范圍；③血清促甲狀腺激素水平升高唐氏綜合征三體綜合征先天愚型第70頁判別診療