骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療專家講座

伊班膦酸鈉注射液SodiumIbandronateInjection骨轉(zhuǎn)移及其雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第1頁骨組成骨膜骨質(zhì)骨髓緊貼在骨表面一層致密結(jié)締組織，含血管、神經(jīng)和成骨細(xì)胞。骨密質(zhì)骨松質(zhì)骨髓腔和骨松質(zhì)網(wǎng)眼內(nèi)骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第2頁骨組成有機(jī)質(zhì)：膠原纖維、糖蛋白、骨細(xì)胞占骨質(zhì)1/3無機(jī)質(zhì)：羥磷灰石、磷酸鈣占骨質(zhì)2/3骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第3頁骨重塑巨噬細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞纖維母細(xì)胞骨重塑是個(gè)動態(tài)平衡過程骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第4頁骨代謝平衡破壞破骨>成骨骨溶解增加腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨質(zhì)疏松成骨>

破骨骨形成增加骨質(zhì)硬化異位鈣化骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第5頁

晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

全球5年骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移中位生存期人數(shù)(千人)發(fā)生率(%)(月)

骨髓瘤14470-956-54

腎癌48020-2512

黑色素瘤53314-456

膀胱癌1000406-9

甲狀腺癌4756048

肺癌139430-406-7

乳腺癌386065-7519-25

前列腺癌155565-7512-531.FerlayJ,etal.IARCGlobocon.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.;19:379-382.更多溶骨更多成骨骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第6頁轉(zhuǎn)移部位脊椎骨盆肋骨肩胛骨顱骨肘及膝以上長骨骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第7頁臨床表現(xiàn)(SREs)骨痛

50-90%病理性骨折10-40%脊髓壓迫 <10%骨髓癌病 <10%高鈣血癥 10-20%骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第8頁骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)診療篩查性檢驗(yàn):

放射性核素骨掃描確診性檢驗(yàn):X線平片

CT掃描

MRI掃描骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第9頁

骨代謝生化指標(biāo)AP/BAP(S)Osteocalcin(S)PICP/PINP骨吸收Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Hydroxyproline(U)Calcium(U)骨塑型骨特異性堿性磷酸酶血清骨鈣素I型前膠原C端肽和N端肽I型膠原N末端肽,C末端肽鈣羥脯氨酸骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第10頁

與腫瘤關(guān)系 骨病進(jìn)展 雙膦酸鹽治療Marker (P) %Change95%CI P %Change95%CI PNTX .81 151.9131.6-175.2.001 46.6 39.4-55.1 <.001ICTP .99 144.0121.2-171.0<.001 98.5 80.8-120.1 .88B-AP .80 116.891.9-148.4.2068.5 51.9-90.5 .008Tumor .46 155.6104.0-232.9.03 85.9 53.0-139.3 .54markerJournalofClinicalOncology,Vol20,No3(February1),:pp850-856骨和腫瘤標(biāo)識物與疾病進(jìn)展和雙膦酸鹽治療間關(guān)系骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第11頁骨代謝標(biāo)志物溶骨性：uNTX、sICTP

成骨性：sBALP輔助診療骨轉(zhuǎn)移長久動態(tài)監(jiān)測骨代謝情況骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第12頁

腫瘤性骨溶解發(fā)生機(jī)理腫瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞骨溶解介質(zhì)增加骨溶解增加骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第13頁惡性循環(huán)TGF：轉(zhuǎn)化生長因子IL－6：白細(xì)胞介素6PTHrP：甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白BMP：重組骨蛋白IGF：胰島素樣生長因子FGF：纖維母細(xì)胞生長因子TumorCellOsteoclast1234TGF-,IL-6PTHrP,prostaglandinE骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第14頁骨轉(zhuǎn)移治療目標(biāo)

緩解疼痛延緩解預(yù)防病理性骨折增強(qiáng)功效和活動能力提升生活質(zhì)量延長生存期骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第15頁腫瘤性骨轉(zhuǎn)移治療內(nèi)分泌治療矯形外科手術(shù)鎮(zhèn)痛治療放射/核素治療化療治療單抗、生物治療破骨細(xì)胞抑制劑(雙膦酸鹽)骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第16頁雙膦酸鹽作用機(jī)理羥磷灰石(固體) 磷酸鈣(液體)雙膦酸鹽骨溶解骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第17頁

雙膦酸鹽作用機(jī)理抑制羥磷灰石溶解抑制破骨細(xì)胞活性、抑制破骨細(xì)胞前體成熟、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞粘附從而抑制轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第18頁Training&Development19ofpage35雙膦酸鹽打破惡性循環(huán)骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第19頁保持骨密度預(yù)防骨轉(zhuǎn)移降低和延緩骨相關(guān)事件雙膦酸鹽類臨床應(yīng)用雙膦酸鹽臨床作用骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第20頁幾個(gè)雙膦酸鹽類藥品作用強(qiáng)度比較代別雙膦酸鹽相對作用強(qiáng)度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿侖膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑來膦酸Zoledronate100000美國癌癥協(xié)會中國腫瘤臨床.;30(9):678-83骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第21頁雙膦酸鹽類藥品不良反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第22頁不良反應(yīng)雙膦酸鹽藥品不良反應(yīng)Feverandpain

發(fā)燒和疼痛Renalfailure腎衰竭&Glomerulonephritis

腎小球性腎炎GIreaction

胃腸道反應(yīng)Hypocalcemia低鈣血癥&Hypophosphatemia

低磷血癥Osteonecrosis骨壞死Ocularcomplication眼并發(fā)癥骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第23頁雙膦酸鹽藥品不良反應(yīng)

JSupportOncol;5:475–482

骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第24頁比較－雙膦酸鹽不良反應(yīng)發(fā)生率

Product

ADRs(%)帕米膦酸二鈉3.38伊班膦酸0.05唑來膦酸鈉9.49(AustralianreportApril)骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第25頁一.發(fā)燒和疼痛（首劑反應(yīng)）機(jī)理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%JOncolPharmPract.;13(4):223–9骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第26頁二.腎功效損害體內(nèi)沒有酶類能代謝雙膦酸鹽類藥品，只能以原型形式從腎臟排泄，排泄速度與肌酐去除率相關(guān)。這種帶有負(fù)電荷大分子物質(zhì)，給腎功效帶來負(fù)擔(dān)和損傷；不一樣雙膦酸鹽類藥品及不一樣使用方法給腎臟造成損傷程度不一致。骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第27頁雙膦酸鹽類藥品使用時(shí)腎臟要求肌酐去除率(ml/min)氯屈膦酸推薦劑量1600mg>80100%50-8075%12-5050-75%<1250%或停藥肌酐去除率(ml/min)帕米膦酸推薦劑量(90mg)>302-4h<30不推薦肌酐去除率(ml/min)伊班膦酸推薦劑量(6mg)30-60無需劑量調(diào)整<302-6mg肌酐去除率(ml/min)唑來膦酸推薦劑量（4mg)>604.050-603.540-493.330-393.0<30不推薦TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第28頁肌酐去除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸鈉不推薦延長輸注時(shí)間90mg2-4h唑來膦酸不推薦3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸鈉2mg1h4mg1h

6mg15minAnnOncol，，20(8):1303-1317The

Oncologist,,Vol.10,.suppl_1,19-24依據(jù)腎功效而進(jìn)行使用方法調(diào)整骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第29頁依據(jù)腎功效而進(jìn)行使用方法調(diào)整唑來膦酸伊班膦酸帕米膦酸鈉輕中度腎功效不全需要劑量調(diào)整無需劑量調(diào)整滴注時(shí)間：2-4h依據(jù)肌酐去除率進(jìn)行劑量調(diào)整＞60ml/分=4mg50-60ml/分=3.5mg40-49ml/分=3.3mg30-39ml/分=3.0mg滴注時(shí)間：2-4h嚴(yán)重腎功效不全患者不推薦＜30ml/分，劑量應(yīng)該降低至2mg，每3-4周一次，輸注時(shí)間＞1小時(shí)＜30ml/分，不推薦腎功效監(jiān)測每次使用前監(jiān)測不強(qiáng)制，由醫(yī)生靈活決定TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第30頁使用雙膦酸鹽存在腎功效損傷風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行腎功效監(jiān)測和暫時(shí)中止治療腎功效損傷能夠進(jìn)展為腎衰竭、需要進(jìn)行腎臟透析、造成患者死亡不一樣BPs及不一樣使用方法給腎臟造成損傷程度不一致TheOncologist;10(suppl1):19–24骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第31頁唑來膦酸鹽對腎功效影響唑來膦酸鹽04.7腎功效腎功效在使用唑來膦酸鹽4.7個(gè)月中，腎功效下降停藥后，腎功效部分恢復(fù)鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.Jul;64(1):281-9.骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第32頁警告

鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不停有引發(fā)急性腎壞死報(bào)道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價(jià)機(jī)構(gòu)于年底，對上述兩藥說明書進(jìn)行了修改，內(nèi)容上增加了腎毒性警示，要求于每次用藥前后都應(yīng)進(jìn)行腎功效監(jiān)測，一旦出項(xiàng)腎功效受損，應(yīng)減量或停藥。骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第33頁英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(MHRA)年公布相關(guān)唑來膦酸安全性信息，深入強(qiáng)調(diào)其腎損害風(fēng)險(xiǎn)。對于全部使用唑來膦酸患者：在每次靜注唑來膦酸前應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)I功效；在滴注唑來膦酸后也應(yīng)考慮監(jiān)測腎功效，尤其對于那些高?；颊撸划?dāng)與其它可影響腎功效藥品聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)慎重。對于使用唑來膦酸患者，MHRA提議：輕到中度腎功效損害患者應(yīng)降低劑量；不推薦用于肌苷去除率<30毫升/分癌癥患者；對于嚴(yán)重腎損害患者，應(yīng)充分評定用藥利弊；假如治療期間患者腎損害加劇，應(yīng)停頓使用唑來膦酸，而且在血肌酐水平恢復(fù)至基線水平10%以內(nèi)，才可恢復(fù)使用。骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第34頁伊班膦酸鈉腎臟安全性與撫慰劑相當(dāng)研究連續(xù)時(shí)間(周)未出現(xiàn)腎功效惡化患者百分比(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功效惡化患者百分比與撫慰劑相當(dāng)TheOncologist;10(suppl1):14–18對于已存在腎功效不全患者又怎樣呢？骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第35頁伊班膦酸鈉在腎衰患者中出眾腎臟安全性骨髓瘤患者常發(fā)生腎功效衰竭，發(fā)病時(shí)即有20%患者存在，在整個(gè)病程中會有50%人發(fā)生腎功效衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當(dāng)雙膦酸鹽藥品非常主要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時(shí)4例腎功效正常，17例腎功效不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時(shí)監(jiān)測血清肌酐水平、αGST水平未出現(xiàn)顯著改變TheOncologist;10(suppl1):14–18骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第36頁伊班膦酸鈉腎臟安全性優(yōu)于唑來膦酸

伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率（約55％患者合并有腎臟損害）。Abstract17501ASCOAnnualMeetingn=376骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第37頁關(guān)注腎臟安全性腎臟損害是雙膦酸鹽類藥品類效應(yīng)，但在全部同類藥品中，伊班膦酸鈉腎臟安全性是最出眾，有研究顯示其與撫慰劑類似；伊班膦酸鈉能夠安全用于已經(jīng)有腎功效損傷病人而且能夠使用大劑量沖擊療法（負(fù)荷劑量）：4mg/d連續(xù)使用4天或6mg/d連續(xù)使用3天，能快速而有效緩解骨轉(zhuǎn)移引發(fā)骨痛，且沒有嗎啡類副作用。TheOncologist,Vol.11,suppl_1,27-33.骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第38頁負(fù)荷劑量研究59例患者靜脈注射伊班膦酸鈉6mg，連續(xù)使用3天，未出現(xiàn)腎臟事件TreatRev；31(suppl):S50骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第39頁

伊班膦酸負(fù)荷劑量治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛安全有效30例肺癌轉(zhuǎn)移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改進(jìn)患者生活質(zhì)量未出現(xiàn)腎臟毒性腫瘤.;28(4):350-52.負(fù)荷劑量研究骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第40頁負(fù)荷劑量研究JClinOncology,,Vol22,No17(September1).3587-359218例患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應(yīng)用嗎啡類藥品400mg/天止痛效果不佳，頑固性骨痛連續(xù)存在。靜脈注射伊班膦酸鈉4mg，連續(xù)使用4天(總量16mg)伊班膦酸鈉從第7天到42天顯著改進(jìn)患者骨痛伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量治療阿片類抵抗骨痛患者骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第41頁伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛

53例（泌尿系統(tǒng)癌癥晚期骨轉(zhuǎn)移頑固性骨痛患者）

伊班膦酸6mg，連續(xù)3天，靜脈滴注；后續(xù)治療6mg

/4周，連續(xù)觀察20周。

SeminOncol，31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,(suppl5)負(fù)荷劑量研究骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第42頁三.下頜骨壞死雙膦酸鹽造成下頜骨壞死(ONJ)發(fā)病率不詳雙膦酸鹽造成下頜骨壞死發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥品、牙齒情況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關(guān)1一項(xiàng)對75例使用BPs治療乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時(shí)間越長，頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥品，疾病不易逆轉(zhuǎn)。1.Cancer;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第43頁唑來膦酸鹽造成頜骨壞死骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第44頁唑來膦酸及帕米膦酸造成頜骨壞死唑來膦酸鹽造成頜骨壞死在12個(gè)月時(shí)顯現(xiàn)，在抵達(dá)36個(gè)月過程中不停加重共11.4%患者確診或高度懷疑頜骨壞死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第45頁原發(fā)疾病不一樣ONJ發(fā)病率不一樣不一樣作者發(fā)表368例連續(xù)使用雙膦酸鹽類藥品治療分回顧析結(jié)果MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤46.5%轉(zhuǎn)移性乳腺癌 38.8%轉(zhuǎn)移性前列腺癌 6.2%

骨質(zhì)疏松癥 4.1%其它轉(zhuǎn)移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%）骨轉(zhuǎn)移和其雙膦酸鹽治療第46頁伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ幾率極少ONJ發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate）帕米膦