B內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制

以β－內(nèi)酰胺類藥物為代表的抗生素的抗菌機(jī)制和細(xì)菌耐藥性小組成員：任創(chuàng)新何嘉英方澍祁智剛王荃現(xiàn)在是1頁\一共有38頁\編輯于星期日一、抗生素的概況

現(xiàn)在是2頁\一共有38頁\編輯于星期日一、抗生素的概況１、抗生素的定義

抗生素（antibiotics），是微生物在代謝過程中產(chǎn)生的，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長和活動(dòng)，甚至殺死他種微生物的化學(xué)物質(zhì)。現(xiàn)在是3頁\一共有38頁\編輯于星期日一、抗生素的概況３、抗生素的抗菌性能

抗生素主要作用在菌類的生理方面，通過生物化學(xué)方式干擾菌類的一種或幾種代謝機(jī)能，使菌類受到抑制或殺死。由于抗生素的這種特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：

現(xiàn)在是4頁\一共有38頁\編輯于星期日一、抗生素的概況

⑴選擇性作用因?yàn)楦鞣N微生物各有固定的結(jié)構(gòu)和代謝方式，各種抗生素的作用方式也不相同，所以一種抗生素只對(duì)一定種類的微生物有抗菌作用，即所謂抗菌譜。⑵選擇性毒力抗生素對(duì)人體及動(dòng)、植物組織的毒力，一般遠(yuǎn)小于它對(duì)致病毒的毒力，這稱為抗生素的選擇毒力。⑶引起細(xì)菌的耐藥性現(xiàn)在是5頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制

現(xiàn)在是6頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物對(duì)病原菌高度的選擇性毒性作用，是由于抗菌藥物作用于病原菌某些特殊的靶位，干擾了病菌正常的生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)或功能，致使其失去生長繁殖的能力而達(dá)到抑制、殺滅的作用。主要分為三個(gè)方面：１、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成２、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能３、影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成現(xiàn)在是7頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位示意圖現(xiàn)在是8頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制１、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成

細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是質(zhì)壁，又叫黏肽或多聚糖。。細(xì)菌因細(xì)胞壁中黏肽的含量的多少而主要分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌?，F(xiàn)在是9頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制革蘭陽性球菌和陰性桿菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖現(xiàn)在是10頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制２、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能

損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響其功能的抗菌藥物主要是抗革蘭氏陰性桿菌的多肽類抗生素（多黏菌素類）和抗真菌的多烯類抗生素?，F(xiàn)在是11頁\一共有38頁\編輯于星期日二、抗菌藥物作用機(jī)制３、影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成

凡能阻礙細(xì)胞漿內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成的藥物，均可抑制細(xì)菌的生長繁殖或殺死細(xì)菌。主要分為兩個(gè)方面：⑴抑制細(xì)菌核酸的合成（比如影響細(xì)菌葉酸代謝和抑制核酸的合成）⑵抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成（主要使因?yàn)榧?xì)菌的核糖體的沉降系數(shù)不同造成的生理生化作用的不同，這正好成為抗菌藥物的選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成條件。

現(xiàn)在是12頁\一共有38頁\編輯于星期日三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制現(xiàn)在是13頁\一共有38頁\編輯于星期日三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制是均能抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，外環(huán)境水分滲入菌體膨脹裂解而死，若還具有觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性的作用，則可殺滅細(xì)菌。由于哺乳動(dòng)物細(xì)菌無細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗生素的影響，故對(duì)人體的毒性小?，F(xiàn)在是14頁\一共有38頁\編輯于星期日三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制

PBPs——細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成酶就是位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的特殊蛋白，稱青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），此乃β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)，之所以把這些蛋白質(zhì)稱之為PBPs，是因?yàn)檫@些蛋白都能被青霉素對(duì)活性-位點(diǎn)絲氨酸進(jìn)行共價(jià)修飾?，F(xiàn)在是15頁\一共有38頁\編輯于星期日三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機(jī)制青霉素的抗菌作用反應(yīng)式如下：現(xiàn)在是16頁\一共有38頁\編輯于星期日四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制現(xiàn)在是17頁\一共有38頁\編輯于星期日四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制１、產(chǎn)生滅活活抗菌藥物的酶

細(xì)菌可通過耐藥因子產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，是抗菌藥在與細(xì)菌作用錢即被破壞二失去抗菌作用。例如，真對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素可產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，對(duì)氨基苷類抗生素可產(chǎn)生相應(yīng)的鈍化酶?，F(xiàn)在是18頁\一共有38頁\編輯于星期日四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性A．靶位的改變。主要有三種：基因改變產(chǎn)生低親和力的靶酶；靶酶的合成大大增加；產(chǎn)生新的靶酶替代原來的靶酶；現(xiàn)在是19頁\一共有38頁\編輯于星期日四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性B.靶位結(jié)構(gòu)的改變某些細(xì)菌的蛋白的靶位發(fā)生了結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致了抗菌藥物不能與之結(jié)合或者親和力下降引發(fā)了耐藥性?，F(xiàn)在是20頁\一共有38頁\編輯于星期日四、細(xì)菌耐藥性引發(fā)機(jī)制３、抗菌藥物滲透障礙引發(fā)耐藥A.細(xì)胞外膜滲透性降低引發(fā)的耐藥：革蘭氏陰性菌就不同，它的細(xì)胞壁外還有一層細(xì)胞外膜（主要是脂多糖）起著有效的屏障作用。一些有高選擇滲透性外膜的細(xì)菌可通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性。B.細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的泵出作用導(dǎo)致耐藥性。現(xiàn)在是21頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性

現(xiàn)在是22頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性1、β－內(nèi)酰胺酶引發(fā)的耐藥性（主要原因）

β-內(nèi)酰胺酶來源于細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶(即前面說的PBPs)，是由于細(xì)菌合成PBPs的過程中的基因的變異而造成的。β-內(nèi)酰胺類藥物在這類酶的作用下，使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開還，而β-內(nèi)酰胺環(huán)是與PBPs結(jié)合的活性功能部位，因此β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞使其失去了干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的功能?，F(xiàn)在是23頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性現(xiàn)在是24頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性２、由PBPs－介導(dǎo)的細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制這不是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥性。由PBPs－介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性是由多種因素決定的，因?yàn)檫@種藥物有多個(gè)作用靶位。因此，只有當(dāng)所有的β-內(nèi)酰胺類藥物作用靶位的親和力降低時(shí)細(xì)菌才能達(dá)到對(duì)藥物較高的耐藥性。而親和力的降低是主要原因?，F(xiàn)在是25頁\一共有38頁\編輯于星期日β-內(nèi)酰胺類藥物 向肽聚糖擴(kuò)散 PBPs抑制肽聚糖合成五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性下圖為上述兩種耐藥的原理(A)

活化自溶酶β-內(nèi)酰胺酶 不能與藥物結(jié)合 細(xì)胞存活細(xì)胞存活細(xì)胞死亡現(xiàn)在是26頁\一共有38頁\編輯于星期日β-內(nèi)酰胺藥物

孔蛋白細(xì)胞質(zhì)網(wǎng)PBPs

抑制肽聚糖合成五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性(B)

緩慢進(jìn)入 β-內(nèi)酰胺酶 細(xì)胞死亡藥物破壞β-內(nèi)酰胺酶現(xiàn)在是27頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑則可克服這些由于β－內(nèi)酰胺酶而引發(fā)的耐藥性?？死S酸是第一代被應(yīng)用于臨床的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑。其作用機(jī)理是克拉維酸對(duì)β－內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)有高親和力。現(xiàn)在是28頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性克拉維酸的作用機(jī)制現(xiàn)在是29頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性其它β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機(jī)制現(xiàn)在是30頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性４、細(xì)菌外膜通透性的降低導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制

革蘭氏陰性菌的外膜上存在由5種不同的外膜孔蛋白（outermembraneporin,Omp）:OmpF(37Kd)、OmpC（38Kd）、PhoE(36Kd)、LamB和蛋白K?，F(xiàn)在是31頁\一共有38頁\編輯于星期日五、細(xì)菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性４、細(xì)菌外膜通透性的降低導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制

大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過外膜孔蛋白（主要是OmpF和OmpC）而進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)，但不同的β-內(nèi)酰胺酶通過孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋白一旦缺失或減少，可明顯的導(dǎo)致產(chǎn)生對(duì)這類抗生素的耐藥性?，F(xiàn)在是32頁\一共有38頁\編輯于星期日六、總結(jié)

現(xiàn)在是33頁\一共有38頁\編輯于星期日六、總結(jié)

有些細(xì)菌的耐藥性機(jī)制是單一的，但是有的卻是多重的，例如：有些革蘭氏陰性菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制氏多重的，即這些細(xì)菌能夠同時(shí)利用如上所述的β-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性機(jī)制，PBPs介導(dǎo)的耐藥性機(jī)制以及外膜孔蛋白改變導(dǎo)致通透性降低的耐藥機(jī)制來抵御抗菌藥物的作用。現(xiàn)在是34頁\一共有38頁\編輯于星期日六、總結(jié)革蘭氏陰性菌抗菌藥物的多重耐藥機(jī)制現(xiàn)在是35頁\一共有38頁\編輯于星期日六、總結(jié)對(duì)細(xì)菌耐藥性認(rèn)識(shí)的誤區(qū)

臨床上最普遍的對(duì)細(xì)菌耐藥性理解的錯(cuò)誤概念是：細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物劑量的濫用有關(guān)。根據(jù)這一錯(cuò)誤概念就引出了這樣一個(gè)片面性說法：即為了延長抗生素的有效性，必須限量使用。但由充分的例子說明事實(shí)并非如此。像頭孢噻肟這樣的抗生素已被使用了將近30年，其耐藥性卻無明顯增加?，F(xiàn)在是36頁\一共有38頁\編輯于星期日六、總結(jié)控制細(xì)菌耐藥性的策略

耐藥性是一個(gè)