再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)

再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)AA是一個(gè)骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年紀(jì)組，老年人發(fā)病率較高，男、女發(fā)病率無顯著差異。AA不但造成患者身體機(jī)能、生活質(zhì)量和社會(huì)參加度下降，也給患者家庭和社會(huì)帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。前言再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)2/29

為深入提升我國再生障礙性貧血（AA）診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在《再生障礙性貧血診療治療教授共識(shí)》（）基礎(chǔ)上，參考國外診治指南及近年相關(guān)文件，廣泛征求教授提議和意見，重新制訂了以下AA診療與治療新版中國教授共識(shí)。本文是對(duì)該指南分析解讀，供同行學(xué)習(xí)再障指南修訂情況再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)3/29一：發(fā)病機(jī)制當(dāng)前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異?；罨⒐πЭ哼M(jìn)造成骨髓損傷在原發(fā)性取得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位。中國教授共識(shí)修訂版中除免疫機(jī)制外，遺傳背景在AA發(fā)病中也可能發(fā)揮一定作用,如端粒酶基因突變及其它體細(xì)胞突變等。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)4/294共識(shí)更新二代測序證實(shí)近50%AA患者存在克隆性造血異常（包含免疫抑制治療前和治療后）。最常見單基因突變?yōu)镈NMT3A基因突變（約占AA患者基因突變發(fā)生率8.4%）。細(xì)胞遺傳學(xué)異常類型對(duì)AA患者總生存期、免疫抑制治療反應(yīng)、年紀(jì)分布、進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病風(fēng)險(xiǎn)等都有不一樣。若伴隨ASXL1突變，與PIGA或BCOR/BCORL1基因突變患者相比，對(duì)IST反應(yīng)更差，且總生存期更差。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)5/295共識(shí)更新當(dāng)前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AA存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常并不意味著其演變?yōu)榭寺⌒约膊?。高達(dá)12%“經(jīng)典”AA存在克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常而無MDS臨床與試驗(yàn)室特征。治療期間出現(xiàn)累及7號(hào)、9號(hào)、11號(hào)、21號(hào)染色體異常AA患者有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為MDS/AML可能。伴有臨床意義克隆性造血AA患者得到早期識(shí)別對(duì)于初始治療方式選擇和預(yù)后判斷含有主要意義,故修訂版共識(shí)中亦強(qiáng)調(diào)有條件醫(yī)療單位應(yīng)在診療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行端粒酶基因點(diǎn)突變及體細(xì)胞基因突變檢測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)6/296二、診療標(biāo)準(zhǔn)1.血常規(guī)檢驗(yàn)：全血細(xì)胞（包含網(wǎng)織紅細(xì)胞）降低，淋巴細(xì)胞百分比增高。最少符合以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）<1.5×109/L。2.骨髓穿刺：多部位（不一樣平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗摚窃煅?xì)胞（淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）百分比增高；巨核細(xì)胞顯著降低或缺如；紅系、粒系細(xì)胞均顯著降低。3.骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織降低，脂肪組織和（或）非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細(xì)胞。4.除外檢驗(yàn)：必須除外先天性和其它取得性、繼發(fā)性BMF。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)7/297三：AA嚴(yán)重程度確定（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）1.重型AA診療標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓細(xì)胞增生程度<正常25%；如≥正常25%但<50%，則殘余造血細(xì)胞應(yīng)<30%。（2）血常規(guī)：需具備以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L為極重型AA。2.非重型AA診療標(biāo)準(zhǔn)：未到達(dá)重型標(biāo)準(zhǔn)AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)8/298四：AA判別診療再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)9/299診療與判別診療部分更新原版共識(shí)即重視對(duì)于AA患者PNH克隆檢測,新版共識(shí)中在強(qiáng)調(diào)該檢測項(xiàng)目標(biāo)同時(shí)加入了最新多參數(shù)嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）檢測，這么可愈加精準(zhǔn)識(shí)別PNH克隆及將一部分Flaer陰性假PNH分離出來。同時(shí)新版共識(shí)更強(qiáng)調(diào)對(duì)于AA免疫指標(biāo)檢測，增加了DC1/DC2、調(diào)整性T細(xì)胞、Th1/Th2等項(xiàng)目。愈加清楚輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行判別診療，新版共識(shí)中加入了判別診療疾病列表并簡述了與低增生MDS/AML、本身抗體介導(dǎo)全血細(xì)胞降低、分枝桿菌感染等疾病進(jìn)行判別關(guān)鍵點(diǎn)。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)10/2910五、再障治療提議（支持治療部分）1.成份血輸注：紅細(xì)胞輸注指征普通為HGB<60g/L。老年、代償反應(yīng)能力低、需氧量增加（、氧氣供給缺乏加重時(shí)紅細(xì)胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），存在血小板消耗危險(xiǎn)原因者［感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白（ATG/ALG）等］或重型AA預(yù)防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。粒細(xì)胞缺乏伴不能控制細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥品治療無效能夠考慮粒細(xì)胞輸注治療。新版共識(shí)對(duì)粒細(xì)胞輸注療程做了說明，粒細(xì)胞壽命僅6~8h，提議連續(xù)輸注3d以上。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)11/2911五、再障治療提議（支持治療部分）2.其它保護(hù)辦法：重型AA患者應(yīng)予保護(hù)性隔離；必要心理護(hù)理。需注意飲食衛(wèi)生，可預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥品。欲進(jìn)行移植及ATG/ALG治療者提議給予預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細(xì)胞移植后需預(yù)防卡氏肺孢子菌感染，如用復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZco）。3.感染治療：AA患者發(fā)燒應(yīng)按“中性粒細(xì)胞降低伴發(fā)燒”治療標(biāo)準(zhǔn)。4.祛鐵治療：長久重復(fù)輸血超出20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達(dá)鐵過載標(biāo)準(zhǔn)患者，可酌情予祛鐵治療。5.疫苗接種：已經(jīng)有一些報(bào)道提醒接種疫苗可造成BMF或AA復(fù)發(fā)，除非絕對(duì)需要不然不主張接種疫苗。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)12/2912五、再障治療提議（AA本病治療）重型AA標(biāo)準(zhǔn)療法是對(duì)年紀(jì)>35歲或年紀(jì)雖≤35歲但無HLA相協(xié)議胞供者患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）免疫抑制治療（IST）；對(duì)年紀(jì)≤35歲且有HLA相協(xié)議胞供者重型AA患者，如無活動(dòng)性感染和出血，首選HLA相協(xié)議胞供者造血干細(xì)胞移植。HLA相合無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無效年輕重型AA患者。輸血依賴非重型AA可采取CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長因子）治療，如治療6個(gè)月無效則按重型AA治療。非輸血依賴非重型AA，可應(yīng)用CsA和（或）促造血治療再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)13/2913五、再障治療提議（AA本病治療）再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)14/2914免疫抑制治療（IST）（1）ATG/ALG聯(lián)合CsAIST適用范圍：無HLA相協(xié)議胞供者重型或極重型AA患者；輸血依賴非重型AA患者；CsA治療6個(gè)月無效患者。（2）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。（3）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時(shí)，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，能夠與ATG/ALG同時(shí)應(yīng)用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA可用于非重型AA治療。CsA治療AA確實(shí)切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，普通目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可依據(jù)藥品濃度及療效調(diào)整CsA應(yīng)用劑量。CsA減量過快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，普通提議逐步遲緩減量，療效達(dá)平臺(tái)期后連續(xù)服藥最少12個(gè)月。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)15/2915免疫抑制治療（IST）（4）IST在老年患者中應(yīng)用：ATG治療AA無年紀(jì)限制，但老年AA患者治療前要評(píng)定合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時(shí)，出血、感染和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于年輕患者，所以需要注意老年患者心功效、肝功效、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓風(fēng)險(xiǎn)，提議老年AA患者CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。（5）接收ATG/ALG和CsA治療患者應(yīng)親密隨訪，定時(shí)檢驗(yàn)方便及時(shí)評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)16/2916免疫抑制治療（IST）（6）IST療效影響原因：見表2。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)17/2917新版共識(shí)IST治療部分更新對(duì)于AAIST，新版共識(shí)對(duì)不一樣治療方法作出了詳細(xì)說明新版共識(shí)放寬了適用ATG/ALG和CsA進(jìn)行IST年紀(jì)指征，對(duì)年紀(jì)>35歲或年紀(jì)雖年紀(jì)<35歲但無人類白細(xì)胞抗原HLA相協(xié)議胞供者患者首選IST對(duì)于2次ATG/ALG治療間隔時(shí)間，舊版共識(shí)提議2次治療應(yīng)間6個(gè)月時(shí)間，鑒于ATG/ALG初始取得治療反應(yīng)中位時(shí)間多在2-3個(gè)月后，綜合國內(nèi)外各中心情況，新版國內(nèi)共識(shí)提議第1次ATG/ALG后3-6個(gè)月判斷療效，以決定是否需要進(jìn)行2次ATG/ALG治療對(duì)于CsA療程，共識(shí)強(qiáng)調(diào)CsA減量過快會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，普通推薦療效達(dá)平臺(tái)期后連續(xù)服藥最少12個(gè)月以上新版共識(shí)指出了預(yù)測IST療效原因再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)18/2918HLA相協(xié)議胞供者造血干細(xì)胞移植（1）適用條件：年紀(jì)≤35歲、有HLA相協(xié)議胞供者重型或極重型AA患者；年紀(jì)超出35歲重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采取HLA相協(xié)議胞供者造血干細(xì)胞移植。（2）干細(xì)胞數(shù)量：回輸單個(gè)核細(xì)胞提議最少3×108/kg體重，CD34+細(xì)胞最少3×106/kg體重。采取含骨髓移植物。（3）移植預(yù)處理和移植后IST：年紀(jì)<30歲患者，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎(chǔ)免疫抑制劑應(yīng)用提議1年后遲緩減停。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)19/2919HLA相合無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植（1）適用條件：需同時(shí)滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年紀(jì)<50歲（50~60歲間，須普通情況良好）；③重型或極重型AA患者；④無HLA相合同胞供者；⑤最少1次ATG/ALG和CsA治療失??；⑥造血干細(xì)胞移植時(shí)無活動(dòng)性感染和出血。（2）預(yù)處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達(dá)拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-（1-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采取含骨髓移植物。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)20/2920其它免疫抑制劑（1）大劑量環(huán)磷酰胺：因?yàn)榇髣┝凯h(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）高致死率和嚴(yán)重毒性，不推薦其用于不進(jìn)行造血干細(xì)胞移植初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗AA患者。（2）霉酚酸酯（MMF）：對(duì)于該藥研究主要集中于治療難治性AA，但多個(gè)中心研究表明MMF對(duì)難治性AA無效。（3）普樂可復(fù)（FK506）：與CsA抑制T細(xì)胞活化信號(hào)通路相同但作用更強(qiáng)、腎毒性更小，且無齒齦增生，所以被用來替換CsA用于AA治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。（4）雷帕霉素：在抑制T細(xì)胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提升患者治療反應(yīng)率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復(fù)發(fā)AA臨床研究正在進(jìn)行。（5）阿倫單抗（抗CD52單抗）：已經(jīng)有部分學(xué)者應(yīng)用CD52單抗治療復(fù)發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本臨床研究來必定該藥品療效，故當(dāng)前僅推薦考慮作為二線方案，應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)SAA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)21/2921促造血治療雄激素能夠刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過多，是AA治療基礎(chǔ)促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效（司坦唑醇、十一酸睪酮或達(dá)那唑）。據(jù)報(bào)道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有些人主張加用紅細(xì)胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動(dòng)劑，美國FDA已同意用于難治性重型AA治療。據(jù)報(bào)道重組人血小板生成素（TPO）及白細(xì)胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)22/2922出現(xiàn)異常克隆AA患者處理少部分AA患者在診療時(shí)存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見有+8、+6、13號(hào)染色體異常。普通異?？寺H占總分裂象很小部分，可能為一過性，能夠自行消失。一些研究顯示有沒有上述遺傳學(xué)異常AA患者對(duì)IST反應(yīng)類似。有異常核型AA患者應(yīng)該每隔3~6個(gè)月行1次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析，異常分裂象增多提醒疾病轉(zhuǎn)化。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)23/2923伴有顯著PNH克隆AA患者處理在AA患者中可檢測到少許PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞降低但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，而且僅占很小部分。推薦對(duì)這些患者處理同無PNH克隆AA患者。伴有顯著PNH克隆（>50%）及伴溶血臨床及生化指標(biāo)AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對(duì)于PNH克隆進(jìn)行長久監(jiān)測。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)24/2924妊娠AA患者處理AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。對(duì)于妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者PLT≥20×109/L。AA患者妊娠后，疾病可能進(jìn)展。不推薦妊娠期使用ATG/ALG，可予CsA治療。妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和主要臟器功效。再生障礙性貧血診療和治療我國專家共識(shí)25/2925肝炎相關(guān)性AA處理肝炎相關(guān)性AA大都在肝炎發(fā)生后2~3個(gè)月內(nèi)發(fā)病。假如發(fā)病前有黃疸史（通常為發(fā)病前2~3個(gè)月）則提醒可