堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀

堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀第1頁/共33頁堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療

膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎

（PBS/IC）

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間質(zhì)性膀胱炎（interstitialcystitis,IC）病因機(jī)制復(fù)雜，治療效果不佳，已成為一種困擾患者和泌尿外科醫(yī)師的常見病。國外統(tǒng)計資料ＩＣ多見于30～50歲中年女性,患者平均初次發(fā)病年齡是40歲，男女發(fā)病比例為1:9～12。ＩＣ女性發(fā)病率在北美為60/10萬,荷蘭8～16/10萬,芬蘭18/10萬,日本4.5/10萬,美國現(xiàn)有70萬患者。

國內(nèi)尚無明確統(tǒng)計資料。第3頁/共33頁IC的病因

盡管對ＩＣ的認(rèn)識已有一個世紀(jì),但對ＩＣ的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚,根據(jù)目前的研究進(jìn)展,大致有以下幾種主要假說。

1、膀胱粘膜屏障的破壞

GAG層的缺陷或破壞，改變粘膜的通透性，從而使尿液毒性物質(zhì)（鉀離子等）滲入膀胱間質(zhì)，損傷肌肉和神經(jīng),引起尿急、尿頻等刺激癥狀。

2、自身免疫性

3、肥大細(xì)胞浸潤

4、感染

5、膀胱神經(jīng)部分的改變

第4頁/共33頁NIDDK于1987年制定了ＩＣ的診斷標(biāo)準(zhǔn)

同時滿足以下兩個條件

1．膀胱區(qū)疼痛或尿頻尿急

2．典型的Hunner’s潰瘍，或腎絲球狀出血點（10個出血點/每象限,在3個象限以上，麻醉下水?dāng)U張時）第5頁/共33頁同時必須排除的診斷條件

1．

清醒狀態(tài)時膀胱容量>350ml

2．

膀胱容量至150ml時仍無強(qiáng)烈尿急感

3．

尿動力學(xué)顯示有膀胱非隨意收縮

4．

癥狀持續(xù)時間<9個月

5．

無夜尿增多

6．

抗感染、抗微生物、抗膽堿能和抗痙攣藥物能緩解癥狀

7．

清醒時白天排尿次數(shù)<8次

8．

近三個月內(nèi)有細(xì)菌性膀胱炎或前列腺炎

9．

膀胱或輸尿管結(jié)石

10．

陰道炎或活動性生殖器皰疹

11．

子宮、宮頸、陰道，或尿道癌

12．

尿道憩室

13．化學(xué)性膀胱炎（環(huán)磷酰胺），結(jié)核性膀胱炎，或放射性膀胱炎

14．

膀胱良性或惡性腫瘤

15．

年齡<18歲

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但近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為該診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會遺漏掉大量（60%）的IC患者，因此最近幾年在沒有最新IC診斷標(biāo)準(zhǔn)制定出來前，國際上暫時把那些臨床疑似IC癥狀的患者統(tǒng)稱為膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（painfulbladdersyndrome/interstitialcystitis,PBS/IC）

第7頁/共33頁調(diào)整飲食、戒煙、加強(qiáng)鍛煉口服藥物治療膀胱水?dāng)U張治療膀胱內(nèi)灌注治療電神經(jīng)刺激療法手術(shù)治療治療IC的治療第8頁/共33頁常用藥物包括：

二甲基亞楓（DMSO）、戊聚硫鈉（PPS）

(Elmiron)、透明質(zhì)酸、肝素、利多卡因、激素、色甘酸鈉、碘伏等。使用的方式有單一藥物、雞尾酒療法。膀胱內(nèi)灌注藥物第9頁/共33頁

二甲基亞楓（DMSO）：是當(dāng)前FDA推薦的膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎的唯一藥物，它的藥物作用包括抗炎、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)血管、融栓、抑菌、肌肉松弛和誘導(dǎo)細(xì)胞分化。臨床上常用的是Rimso-50，保留15分鐘，每周一瓶，連用6-8周，以后每兩周一次3-12個月。3-4次灌注后顯效。有效率70%～93%，可與肝素、激素、局麻藥合用增加療效，

DMSO對潰瘍型IC效果較好。二甲基亞楓第10頁/共33頁

硫酸戊聚糖鈉（商品名Elmiron），是一種類似于膀胱移形上皮細(xì)胞表面的GAGs結(jié)構(gòu)的藥物，能幫助修復(fù)和恢復(fù)膀胱上皮結(jié)構(gòu)。是唯一的FDA推薦的口服制劑。有報道100mgPPS溶于4ml無菌溶液，膀胱灌注治療。

Elmiron有輕微的抗凝血作用，可以延長病人的出血時間，大約相當(dāng)于1/15肝素的活性，應(yīng)引起重視。戊聚硫鈉（PPS）第11頁/共33頁

透明質(zhì)酸(HA)是一種直鏈多糖，含交替的D-葡萄糖醛酸和N-乙酞基-D-葡萄糖胺的基。促進(jìn)形態(tài)上有缺陷的葡萄糖胺基聚糖(GAG)層的恢復(fù)原態(tài)?？赡苓€包括:1)抑制免疫配合物R附于多形核細(xì)胞，2)抑制白血球移動和聚集，3)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，4)增強(qiáng)結(jié)締組織的愈合，5)在膜上生成障壁，調(diào)節(jié)溶解物的運(yùn)動。6)清除反應(yīng)性氧，7)潤滑平滑肌的運(yùn)動。商品名西斯泰，共六次，有效率可達(dá)85%透明質(zhì)酸第12頁/共33頁

肝素是一種硫化粘多糖，具有抗炎作用，表層保護(hù)作用及抑制纖維母細(xì)胞再生、抑制血管再生，抑制平滑肌再生作用，它同時具有GAG層的抗粘著特性；此作用和口服PPS相類似。

以10,000units，每周3次共3月，可得56%緩解率，且持續(xù)使用一年后仍有80-90%可控制病情，長期使用不會有抗藥性出現(xiàn)。若以DMSO灌注再加上heparin每月一次輔助治療，追蹤一年后復(fù)發(fā)率可從50%降至20%。肝素（Heparin）

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辣椒辣素使膀胱壁C傳入神經(jīng)去感覺。

9例IC患者用4ml膀胱沖洗原液(含RTX0.0063mg，無水乙醇2ml,聚維酮碘200mg)加生理鹽水至100ml，留置時間30分鐘。用藥前與用藥后1月、用藥后3月臨床癥狀和尿力學(xué)參數(shù)比較無顯著性差異。（Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2005Vol.5No.4）RTX第14頁/共33頁

大量的證據(jù)表明IC可能是一種TH2細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，而卡介苗(BCG)是一種TH1細(xì)胞刺激物，能引起TH1細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素一1(IL-1)、白細(xì)胞介素一2(IL-2)、腫瘤壞死因子等物質(zhì)來抑制TH2細(xì)胞的介導(dǎo)作用。

BCG灌注雙盲對比試驗表明：在一個27個月的療程中，有效率達(dá)到了89%，64%的病人的生活質(zhì)量有明顯改善，未見明顯不良反應(yīng)。也有報道療效僅為21%，且有風(fēng)險?？ń槊纾˙CG）

第15頁/共33頁以下患者慎用：免疫力低下者、長期激素治療、化療；凝血功能障礙、懷孕；輸尿管返流等卡介苗（BCG）第16頁/共33頁硝酸銀：是最早使用的膀胱灌注藥物，易腐蝕粘膜致纖維化，輸尿管返流者忌用。作用有限。激素：目前臨床上已經(jīng)使用了多種激素，但在治療間質(zhì)性膀胱炎的療效上不同激素之間未進(jìn)行過比較。色甘酸鈉：一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，有助于一些患者治療，但目前臨床上還沒有確立理想的應(yīng)用劑量。膀胱內(nèi)灌注治療第17頁/共33頁本研究目的

評估應(yīng)用堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注治療膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（PBS/IC）的療效。第18頁/共33頁臨床資料

我院自2004年10月至2006年3月，應(yīng)用堿化利多卡因聯(lián)合肝素膀胱灌注的方法治療245例PBS/IC患者。年齡28—69歲，平均45.3±18.9歲，臨床表現(xiàn)為下腹酸脹/疼痛、夜尿次數(shù)多以及尿頻尿急。

第19頁/共33頁病程均大于9個月尿常規(guī)B超24小時排尿卡記錄口服抗膽堿能藥物治療無效

膀胱鏡檢查排除尿路感染、結(jié)石、膀胱腫瘤（包括原位癌）、化學(xué)性膀胱炎、腺性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎以及消化科/婦科相關(guān)疾病。

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所有患者門診局麻下膀胱鏡檢查（80cm水柱），檢查中31例患者膀胱容量小于350ml，214例患者膀胱容量均大于350ml，其余均符合NIDDK的IC診斷排除標(biāo)準(zhǔn)。治療前對患者進(jìn)行O’Leary-SantIC問卷表評分，其中：

癥狀評分(ICSI)7-16分，平均(12.5±4.9)分；問題評分(ICPI)3-11分，平均(7.4±3.1)分。

第21頁/共33頁TheO’Leary-SantICIndices4ProblemIndexDuringthepastmonth,howmuchhaseachofthefollowingbeenaproblemforyou:Q1:Frequenturinationduringtheday?Q2:Gettingupatnighttourinate?Q3:Needtourinatewithlittlewarning?Q4:Burning,pain,discomfortorpressureinyourbladder?____noproblem=0____verysmallproblem=1____smallproblem=2____mediumproblem=3____bigproblem=4Totalscore:____/16SymptomIndexDuringthepastmonth,howmuchhaseachofthefollowingbeenaproblemforyou:Q1:Feltastrongneedtourinatewithlittleornowarning?____notatall=0____lessthan1timein5=1____lessthanhalfthetime=2____abouthalfthetime=3____morethanhalfthetime=4____almostalways=5Q2:Urinatelessthan2hoursafterurinating?____notatall=0____lessthan1timein5=1____lessthanhalfthetime=2____abouthalfthetime=3____morethanhalfthetime=4____almostalways=5Q3:Getupatnighttourinate?____notatall=0____1time=1____2times=2____3times=3____4times=4____5times=5Q4:Experiencedpainorburninginyourbladder?____notatall=0____afewtimes=1____fairlyoften=2____almostalways=3____always=4Totalscore:____/19第22頁/共33頁治療方法

2%利多卡因20ml

肝素3.75萬單位混合液緩慢注入膀胱內(nèi)

5%碳酸氫鈉5ml

囑患者保留45-60分鐘后排尿，每周灌注2次，療程12-16周。治療后1、3個月分別進(jìn)行ICSI和ICPI評分。對下腹酸脹/疼痛、夜尿以及尿頻尿急三個癥狀的改善程度分別進(jìn)行了評估。

第23頁/共33頁治療原理肝素

——具有對膀胱粘膜氨基葡聚糖(GAG)層有保護(hù)作用，改善膀胱粘膜的通透性，同時有抑制細(xì)胞增殖和抗炎、抗粘附作用。2%利多卡因

——關(guān)注膀胱內(nèi)通過其局部麻醉的作用，降低膀胱粘膜感覺神經(jīng)的興奮性，起到緩解患者下腹脹痛和尿頻的作用。5%碳酸氫鈉

——

堿化利多卡因，可以增加膀胱粘膜對利多卡因的吸收，起到協(xié)同加倍作用的目的。第24頁/共33頁結(jié)果（1）

215例患者得到完全隨訪，隨訪時間3—18個月，平均9.4個月。根據(jù)O’Leary-SantIC問卷表數(shù)據(jù)比較，治療1個月后ICSI

平均值降為(10.3±4.1)分，ICPI平均值降為(6.6±2.8)分；治療3個月后ICSI

平均值降為(6.5±3.6)分，ICPI平均值降為(3.2±2.0)分。

第25頁/共33頁治療前治療后1月治療后3月PICSI評分

12.5±4.9

10.3±4.1

6.5±3.6

<0.01

ICPI評分

7.4±3.1

6.6±2.8

3.2±2.0

<0.01

治療前后O’Leary-Sant評分比較

第26頁/共33頁

治療1、3個月后下腹酸脹/疼痛的改善率分別為29.8%和71.3%，夜尿增多的改善率分別為21.6%和65.3%，尿頻尿急的改善相對不明顯，分別為9.6%和22.8%。

結(jié)果（2）第27頁/共33頁治療前（例）

治療1個月(%)

治療3個月(%)

總改善率（%）

SRPRSRPR

下腹酸脹/疼痛

19513(6.7)45(23.1)58(29.7)81(41.5)71.3夜尿16712(7.2)24(14.4)43(25.7)66(39.5)65.3尿頻尿急

1053(2.9)7(6.7)6(5.7)18