組織工程用聚乳酸系生物可降解高分子材料修飾研究報告進(jìn)展

組織工程用聚乳酸系生物可降解高分子材料修飾爭論進(jìn)展姚芳蓮孟繼紅毛君淑#姚康德#300072)(PLA)和聚羥基乙酸(PGA)及它們的共聚物(PLG)為爭論得最多的FDA(scaffold)和細(xì)胞構(gòu)建構(gòu)造物。此大乳酸系聚合物在組織工程中的應(yīng)用，對其與細(xì)胞親和力的改進(jìn)是一關(guān)鍵問/疏水性及電荷、將細(xì)胞粘連因子和細(xì)胞增殖因子等生物活性因子固定于材料外表等，對乳酸類聚酯的外表修飾難于奏效。基于物理吸附的修飾方法是由范德華力維持吸附分子與基材間的作用，所以結(jié)合力弱，被結(jié)合分子易脫落，影響材料的長期使用性能，不能滿足應(yīng)用需要。因而，尋求聚乳酸系聚合物適宜的修飾技術(shù)，包括用嵌段或接枝聚合方法對其化學(xué)構(gòu)造進(jìn)展本體修飾、外表修飾或復(fù)合改性，從而改善聚乳酸基生物降解材料對目標(biāo)細(xì)胞的親和性，使其在組織工程相關(guān)應(yīng)用中發(fā)揮作用具有重要意義。矚慫潤厲釤瘞睞櫪廡賴。4嵌段共聚物 蛋白細(xì)胞粘連微區(qū)為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)二肽，它可由含側(cè)鏈羧基的乳酸和蘋果酸的共聚物而固定化。天冬氨酸與芐醇4

70CL-天冬氨酸芐酯，將其在硫酸水溶液222

反響得L-蘋果酸芐酯(2)，它與溴代乙酰氯在三乙胺存在下，于醚L-溴乙酰芐基蘋果酸酯(3)，NaHCO3

反響則得其環(huán)狀二聚體(BMD)(4L-丙交酯(L-LAC)在己酸亞錫催化下于160C10%，31,700。以二(ECF)RGD6.3μgRGD/1mgPMLA1.0×105NIH3T3D-MEM37C下5%CO2

氣氛中培育1h,細(xì)胞培育后的薄膜用戊二1%，7.29g修飾，利于細(xì)胞粘連因子、細(xì)胞分化誘導(dǎo)因子和增殖因子固定化。備聚(乳酸-共-賴氨酸)，其賴氨酸殘基側(cè)鏈上的氨基可作為生物活性因子如RGDHubbell[3-4]130C的聚乳酸(GL3)，再用丙烯酰氯將其轉(zhuǎn)變成三臂的丙烯酸化乳酸齊聚物(GL3-AC2，2-二甲氧基-2-BDMK)為光敏劑，它和端(PEG-AC)在紫外光輻照下進(jìn)展共聚合，在皮氏(Petri)培育皿上形成GL3-PEG網(wǎng)絡(luò)薄膜。動態(tài)接觸角與吸水率測定結(jié)果說明，水溶性PEGPEG位點(diǎn)，此類生物降解網(wǎng)絡(luò)適用于組織工程支架[4]。聚乳酸及其嵌段共聚物大都以辛酸亞錫催化相應(yīng)交酯等開環(huán)聚合而制備，在所合成聚合物中會殘留少量催化劑錫，需將其適當(dāng)處理，以免影響材料承受脂肪酶催化開環(huán)聚合反響，制備多臂聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)。為此，以多官能基的1-乙基吡喃葡萄糖苷作引發(fā)劑由脂肪酶催化1-乙基-6-寡(-CL)吡喃葡萄糖苷大單體(EGP)，PS-30-羥基的區(qū)域選擇性保護(hù)?；错懀罱K再利用糖核[(PLA)(PCL),EPG]，所得產(chǎn)物是圍繞糖核構(gòu)建的空間規(guī)章的多臂混雜嵌3PLA31078g/mol,PCL1270g/mol。

L,L-丙交酯開環(huán)共聚合，脫保護(hù)基后，用丙烯酰氯作用制備相應(yīng)含丙烯酸酯側(cè)鏈的聚合物，它與聚甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)等紫外185%，可作為細(xì)胞培育與包囊基材，分子鏈中引入酰胺基可增加其與細(xì)胞的相互作用。[7]D-L,L-丙交酯在辛酸亞錫催化下，120C、6h開環(huán)聚合，合成無規(guī)聚合物，其中PLA7.9×104。Chu[8]承受葡聚糖衍生物和外消旋聚乳酸衍生物制備生物降解水凝位點(diǎn)能將生物活性配體修飾，這對組織工程甚為有效。聚-羥基酸是一類可生物降解的脂肪族聚酯，特別是聚L-乳酸及其共聚物，它們已廣泛用做生物材料如藥物釋放載體、組織工程支架及外科縫合線等。但其臨床應(yīng)用因高疏水性及結(jié)晶性而在有些場合受到限制，改善這一缺點(diǎn)的一個有效方法是通過嵌段共聚將柔性連段段引入此類聚合物中。PEG或PPG因其分子鏈的柔順性及其特有的親水性而成為常常選用的物質(zhì)。Kimura[9]以L-丙交酯與遙爪聚醚，如聚(氧化丙烯-共-氧化乙烯)(Pluronic)共聚，所得該共聚物能熔融紡絲成柔性單絲，其力學(xué)性能良好。PluronicPLA-co-PEG點(diǎn)為分子量和組成的掌握。Yasugi[10]L-丙交酯與氧化乙烯共聚制PLLA-則用擴(kuò)鏈法合成類似聚合物，這涉及乳酸齊聚物PEGKimuura[12]PN-684.8×105～6.8×105,拉40MPa906MPa,240%。聞創(chuàng)溝燴鐺險愛氌譴凈。聚乳酸接枝聚合物 其構(gòu)造類似于糖胺聚糖，為無毒的生物可降解堿性粘多糖，它的生物兼容性良好，能對細(xì)胞調(diào)控起重要作用，并有骨傳導(dǎo)性。Albertsson等[13-15]利用自催化反響將D,L-乳酸接枝于殼聚糖上，制得pH敏感水凝膠。它的溶脹過程因引入適量乳酸形成的疏水性側(cè)鏈得以掌握。他們進(jìn)一步用乙醇酸(GA)及乳酸構(gòu)建響應(yīng)性水凝膠。疏水性側(cè)鏈可聚攏導(dǎo)致物理交聯(lián)，殼聚糖結(jié)晶度會降低，這類材料可望用做生物材料。

等離子體處理，再暴露在空氣中產(chǎn)生過氧化2 2 2氫，它能引發(fā)接枝反響。殘騖樓諍錈瀨濟(jì)溆塹籟。外表修飾 質(zhì)組成物可對細(xì)胞行為實(shí)施掌握，而合成高分子材料基質(zhì)則缺乏此類生物化學(xué)和生物物理調(diào)控作用，因而可使膠原及細(xì)胞分泌的纖連蛋白在合成高分子材料如聚(丙交酯-乙交酯)上吸附。修飾外表變性膠原和纖維狀纖連蛋白能與細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞)膜上相應(yīng)的細(xì)胞粘連受體產(chǎn)生特異性相互作用(參見圖1)，激活細(xì)胞在PLGA外表上的遷移[16]。圖1外表吸附膠原-纖連蛋白對細(xì)胞遷移的協(xié)同效應(yīng)釅錒極額閉鎮(zhèn)檜豬訣錐。圖2明膠固定化PLLA薄膜的細(xì)胞粘連3PLA基復(fù)合材料的應(yīng)力-應(yīng)變曲線數(shù)目與明膠固定化量的關(guān)系木村良晴等[17]60C入羧基，利用二環(huán)己基碳二亞胺作為縮合劑，可使RGD在PLA薄膜外表固定。它的固定化量與羧基引入量親熱相關(guān)。RGDPLADCCPLAIP=4.96)、明膠固定化量和鼠成細(xì)胞可望以其為根底，開發(fā)能促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、分化、脫分化及組織重建的外表修飾技術(shù)。彈貿(mào)攝爾霽斃攬磚鹵廡。復(fù)合材料 質(zhì)組成物如膠原和聚乳酸等均已作為組織工程支架材料，但前者力學(xué)強(qiáng)度較差(圖3)，而后者生物信息缺乏。Dunn等[18]將膠原纖維與聚乳酸構(gòu)建復(fù)合材料的拉伸強(qiáng)度與模量可兩倍于其組成物。將其用于兔前十字形韌帶(ACL)重建爭論已確認(rèn)其適用性。謀蕎摶篋飆鐸懟類蔣薔。展望 對生命科學(xué)的青睞，組織工程學(xué)的進(jìn)展也呈現(xiàn)出日月異的趨勢。選取適宜的材料作為支架，移植上各種器官、組織的生長細(xì)胞，使其形成自然組織，有關(guān)這方面的爭論日趨廣泛。而將乳酸系生物降解性聚合物作為支撐材料，在組織工程上的應(yīng)用已有大量報道。但由于聚乳酸本身疏水性強(qiáng)，側(cè)鏈上又缺乏反響位點(diǎn)，因而影響其與細(xì)胞的相互作用，使其在這方面的應(yīng)用受到肯定的限制。而通常所用的調(diào)整材料外表親水/疏水性、電荷分布及物理修飾等方面對其進(jìn)展改性，又難以到達(dá)目的。因而有關(guān)聚乳酸系聚合物的有效外表修飾爭論有很大的進(jìn)展?jié)摿?。廈礴懇蹣駢時盡繼價騷。6參考文獻(xiàn)[1] 山岡哲二，木村良晴. 高分子加工, 1998, 47:338-345.Barrera D A, Zylstra E, Lansbury P T et al. Macrolmol., 1995, 28:425-432.Han D K, Hubbell J A. Macromol., 1996, 29:5233-5235.Han D K, Hubblell J A. Macromol., 1997, 30:6077-6083.Deng F, Bisht K S, Gross R A ea al. Macromol., 1999, 32:5159-5161.[6] John G, Morita M. Macromol., 1999, 32:1853-1858.[7]ChenX,GrossRA.Macromol.,1999,32:308.[8]BrennanMB.Chem.Eng.News,1999,77(36):33-36.Kimura Y, Matasuzaki Y, Yamane H et al. Polymer, 1989, 30(7):1342-1349.YasugiK,NagasakiY,KatoMetal.J. ControlledRelease,1999, 62(1-2):89-100.Penco M, Ranucci E, Ferruti P. Polymer International, 1998, 46(3):203-216.YamaokaT,TakahashiY,OhtaTetal.J.Polym.Sci.,PartA:Polym.Chem.,1999,37:1513-1521.[13]QuX,AlbertssonAWA.J.Appl. Polym. Sci.,1999,74:3186-3192.[14]QuX,AlbertssonAWA.J.Appl. Polym. Sci.,1999,74:3193-3202.[15]QuX,AlbertssonAWA.Polym. Preps.,1999,40(2):253-254.[16]