研究設(shè)計總論

研究設(shè)計總論P(yáng)ocockSJItisacommonmistaketoassurethatthestatisticianneedonlybeconcernedwiththeanalysisofresults.Ofcoursethestatisticianplaysamajorroleasdataanalystbutheshouldalsobeinvolvedbeforehandinthestudy’sdesignandconduct.Ithinkanexperiencedstatisticianshouldbeacollaboratingscientistinensuringthatbothprotocoldesignandtheinterpretationoftrialfindingsconformtosoundprinciplesofscientificinvestigation.Inaddition,thestatisticianisofteninagoodpositiontoactasa‘policeman’inensuringthatsatisfactoryorganizationalstandardsaremaintainedthroughoutatrial.ClinicalTrials,APracticalApproach.Chichester:JohnWiley&Sons,1983:35.2主要內(nèi)容研究設(shè)計的作用研究設(shè)計的形式研究設(shè)計的基本要素研究因素與混雜因素研究指標(biāo)研究設(shè)計的基本原則3研究設(shè)計的作用

合理安排試驗(yàn)因素，提高研究質(zhì)量。如規(guī)定實(shí)驗(yàn)組的條件，配置適當(dāng)?shù)膶φ战M，選擇研究方法等?？刂普`差，使研究結(jié)果保持較好的穩(wěn)定性。如對混雜因素的處理，對不同來源變異的分析，維護(hù)必要的均衡性等。通過較少的觀察例數(shù)，獲取盡可能豐富的信息。如采用定量指標(biāo)，選擇線性或非線性回歸分析，為使用高效率設(shè)計創(chuàng)造條件等。

4研究設(shè)計的形式前瞻性與回顧性先設(shè)定原因經(jīng)過實(shí)施后評定結(jié)果（試驗(yàn)或調(diào)查）先確認(rèn)結(jié)果經(jīng)過實(shí)施后推斷原因（搜集試驗(yàn)資料或調(diào)查）5研究設(shè)計的形式試驗(yàn)研究與調(diào)查研究研究條件觀察對象例數(shù)6四種組合前瞻性試驗(yàn)研究前瞻性調(diào)查研究回顧性試驗(yàn)研究回顧性調(diào)查研究7EpidemiologyStudyDesignCase-controlstudy(retrospectivestudy)Cohortstudy(prospectivestudy)Cross-sectionalstudyHistoricalCohortstudy(prospectivestudy)Case-controlstudyCohortstudyTimeFamousCohortStudies

FraminghamHeartStudy(US)

NationalChildDevelopmentStudy(UK)MillenniumCohortStudy(US)Nurses'HealthStudy(US)ShanghaiCohortStudy...人群隊(duì)列研究的經(jīng)典--Framingham心臟研究美國馬薩諸塞州一城市人口64,9941948年，5,209人開始3代人、60余年的努力發(fā)表了3,000余篇科學(xué)論文確定了心臟病、腦卒中和其他一些循環(huán)系統(tǒng)疾病的主要危險因素開啟了危險因素流行病學(xué)的研究，并為各種疾病的防治指南提供了科學(xué)證據(jù)MiddlesexCounty1,064,5691,503,08528,08668,318Framingham心臟研究大事記1948年Framingham心臟研究開始1960年發(fā)現(xiàn)吸煙可以增加心臟病的危險1961年發(fā)現(xiàn)高膽固醇、高血壓和心電圖異?？梢栽黾有呐K病的危險1967年發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可以降低心臟病的危險，而肥胖可以增加心臟病的危險1970年發(fā)現(xiàn)高血壓可以增加腦卒中的危險1976年發(fā)現(xiàn)更年期發(fā)生心臟病的危險增加1978年發(fā)現(xiàn)心理社會因素對心臟病的發(fā)生有影響1988年發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇水平高可以降低死亡危險1994年發(fā)現(xiàn)左心室擴(kuò)大可以增加卒中危險1996年描述了從高血壓到心衰的發(fā)展過程1997年強(qiáng)調(diào)了吸煙，高血壓，高膽固醇對動脈粥樣硬化的累積效應(yīng)1998年提出冠心病危險預(yù)測的新模式，以及基因與男性高血壓的聯(lián)系Framingham心臟研究大事記1999Lifetimeriskatage40yearsofdevelopingcoronaryheartdiseaseisoneintwoformenandoneinthreeforwomen2001High-normalbloodpressureisassociatedwithanincreasedriskofcardiovasculardisease,emphasizingtheneedtodeterminewhetherloweringhigh-normalbloodpressurecanreducetheriskofcardiovasculardisease.2002

Lifetimeriskofdevelopinghighbloodpressureinmiddle-agedadultsis9in10.2002Obesityisariskfactorforheartfailure.2004

Serumaldosteronelevelspredictfutureriskofhypertensioninnon-hypertensiveindividuals.2005Lifetimeriskofbecomingoverweightexceeds70percent,thatforobesityapproximates1in2.2006TheNationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLBI)oftheNationalInstitutesofHealthannouncesanewgenome-wideassociationstudyattheFraminghamHeartStudyincollaborationwithBostonUniversitySchoolofMedicinetobeknownastheSHAReproject(SNPHealthAssociationResource).2007Basedonevaluationofadenselyinterconnectedsocialnetworkof12,067peopleassessedaspartoftheFraminghamHeartStudy,networkphenomenaappeartoberelevanttothebiologicandbehavioraltraitofobesity,andobesityappearstospreadthroughsocialties.2008Basedonanalysisofasocialnetworkof12,067peopleparticipatingintheFraminghamHeartStudy(FHS),researchersdiscoverthatsocialnetworksexertkeyinfluencesondecisiontoquitsmoking.2008DiscoverybyFraminghamHeartStudyandpublicationoffourriskfactorsthatraiseprobabilityofdevelopingprecursorofheartfailure;new30-yearriskestimatesdevelopedforseriouscardiacevents.大型人群隊(duì)列研究的特點(diǎn)和意義大樣本：數(shù)萬乃至數(shù)十萬的人群樣本前瞻性：長期隨訪幾年乃至幾十年多學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的合作多病種：心血管疾病、糖尿病、腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病等多因素：環(huán)境暴露、生活方式、遺傳因素、衛(wèi)生服務(wù)及其相互作用整合性：發(fā)病監(jiān)測系統(tǒng)、死亡登記系統(tǒng)、醫(yī)療服務(wù)信息系統(tǒng)、社區(qū)健康信息系統(tǒng)及醫(yī)療保障、保險信息系統(tǒng)的整合利用共享性：生物標(biāo)本、數(shù)據(jù)資源庫的共享和建立共享信息平臺例:Doll和Hill

關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究

(1948~1952年)回顧性病例-對照研究

組別不吸煙吸煙合計 OR

P男 病例 6222764914.0430.000

對照 647 2649女 病例2832602.4660.026

對照41196014例:Doll和Hill關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究前瞻性研究(1951~1976年)

4次階段小結(jié)：1954,1956,1964,1976

共隨訪59600位醫(yī)生，得到40701位的滿意答復(fù)。吸煙者肺癌死亡率0.9‰，不吸煙者肺癌死亡率0.07‰，

RR＝12.86。

15研究設(shè)計分類實(shí)驗(yàn)設(shè)計臨床試驗(yàn)設(shè)計現(xiàn)場調(diào)查設(shè)計

平行組設(shè)計配對設(shè)計區(qū)組設(shè)計析因設(shè)計拉丁方設(shè)計交叉設(shè)計裂區(qū)設(shè)計不完全設(shè)計

新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計臨床診斷試驗(yàn)設(shè)計臨床隨訪研究設(shè)計

病例-對照研究設(shè)計橫斷面調(diào)查設(shè)計隊(duì)列研究設(shè)計現(xiàn)場干預(yù)設(shè)計16研究設(shè)計的三個要素處理對象效應(yīng)觀察某藥物的降壓效果,采用陽性對照處理:服用試驗(yàn)藥、對照藥(一個處理因素,兩個水平)對象:原發(fā)性，輕、中度高血壓效應(yīng):收縮壓、舒張壓的下降值

17研究因素與混雜因素研究因素：主要研究指標(biāo)，與研究結(jié)果(效應(yīng))相聯(lián)系。混雜因素：干擾研究結(jié)果的指標(biāo)。18例：電針引產(chǎn)研究因素：產(chǎn)婦狀況。產(chǎn)婦狀況成功失敗合計成功率初產(chǎn)42817660470.9%

經(jīng)產(chǎn)1283916776.6%

P=0.14519例：電針引產(chǎn)混雜因素：胎膜狀況。胎膜狀況成功失敗合計成功率已破3188039879.9%

未破23813537363.8%

P=0.00020例：電針引產(chǎn)混雜因素在兩組的分布胎膜產(chǎn)婦狀況已破未破已破率初產(chǎn)33127354.80%

經(jīng)產(chǎn)6710040.12%

P=0.00121例：電針引產(chǎn)混雜因素不同狀態(tài)時，研究因素的分析。胎膜產(chǎn)婦狀況例數(shù)成功成功率P已破初產(chǎn)33125877.9%0.030

經(jīng)產(chǎn)676090.0%未破初產(chǎn)27317062.3%0.332

經(jīng)產(chǎn)1006868.0%

22常見的混雜因素年齡、性別病程、病情疾病史、家族史、伴發(fā)疾病職業(yè)、工種年齡、性別、種系、體重、窩別23對混雜因素的處理：采用良好的設(shè)計：排除，平衡；將混雜因素作為一個實(shí)驗(yàn)條件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各組處于同一水平上。平衡法，如患者的病情嚴(yán)重程度常常是影響藥物療效判定的一個混雜因素，若試驗(yàn)組與對照組患者的病情嚴(yán)重程度分布是均衡的，則兩者在病情嚴(yán)重程度這個因素上就是可比的。24對混雜因素的處理設(shè)計時考慮：改為修飾因素(協(xié)變量)。轉(zhuǎn)為實(shí)驗(yàn)因素，有時將明顯的混雜因素就作為一個實(shí)驗(yàn)因素來對待。在資料分析階段用統(tǒng)計學(xué)手段控制或調(diào)整。標(biāo)準(zhǔn)化法分層分析協(xié)方差分析多元回歸分析等。25研究指標(biāo)客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)定量指標(biāo)與定性指標(biāo)指標(biāo)的連續(xù)性與非連續(xù)性26客觀指標(biāo)與主觀指標(biāo)客觀指標(biāo)是指觀察對象之客觀狀態(tài)或經(jīng)儀器測定之結(jié)果計算的統(tǒng)計指標(biāo)，是研究設(shè)計中應(yīng)著重選取的主要指標(biāo)。主觀指標(biāo)包括研究者依據(jù)自己的判斷和觀察對象本身的感覺、記憶、陳述等所得結(jié)果計算的統(tǒng)計指標(biāo)，在研究設(shè)計中僅可作為輔助指標(biāo)。27定量指標(biāo)與定性指標(biāo)某地方病研究中，用兩種食物配方飼養(yǎng)大白鼠，測量其固定部位的心肌切片壞死面積，并以顯微鏡下占有格子數(shù)表達(dá)其嚴(yán)重程度，結(jié)果見表，試分析二組間的差異。28例：心肌壞死面積的格子數(shù)甲組乙組01.00001.600.202.200.202.600.203.300.304.300.405.100.405.400.905.500.906.101.30.26.201.70.39.702.80.413.807.40.436.0013.00.6用兩種食物配方作大白鼠實(shí)驗(yàn)之結(jié)果（心肌壞死面積的格子數(shù)）2930資料的二組數(shù)據(jù)分布心肌壞死面積（格子數(shù)）甲組（n1=29）乙組（n2=28）501015202530353031分析思路首先，看作定量資料，采用成組設(shè)計的t檢驗(yàn)比較組間差別其次，將定量資料轉(zhuǎn)化為定性資料，比較兩組心肌壞死率最后，視為等級資料，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較兩組心肌壞死嚴(yán)重程度的等級分布31定量分析定量分析結(jié)果顯示：兩組心肌壞死面積差別無統(tǒng)計學(xué)意義。32定性分析2=2.108，P=0.147。定性分析結(jié)果顯示：兩組心肌壞死率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。組別無心肌壞死有心肌壞死心肌壞死率(%)甲組101965.52乙組151346.43合計253256.14資料的定性表達(dá)結(jié)果

33等級比較u=2.119，P=0.034等級比較結(jié)果顯示：兩組心肌壞死嚴(yán)重程度的等級分布差別有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合實(shí)例，可見甲組心肌壞死程度較嚴(yán)重。34指標(biāo)的連續(xù)性與非連續(xù)性例：小兒成長過程之免疫水平變化組序：123456年齡段：0～3月～6月～1歲～3歲～7歲～14歲缺點(diǎn)：

(1)6個均數(shù)，未能形成免疫水平動態(tài)變化的完整概念；

(2)各組確切年齡分布不規(guī)范；

(3)免疫水平的變化趨勢不是簡單的線性趨勢，如IgG先降后升；分段不恰當(dāng)可能看不到這種趨勢。

(4)總例數(shù)60名，而只得到了6個均數(shù)，設(shè)計效率低。35研究設(shè)計的基本原則1935年,Fisher系統(tǒng)介紹研究設(shè)計，首次提出研究設(shè)計的基本原則。TheDesignofExperimentsRAFisher(1890~1962)R.A.Fisher(1925)系統(tǒng)介紹近代統(tǒng)計學(xué)方法TheStatisticalMethodsforResearchWorkers36研究設(shè)計的基本原則對照(control)隨機(jī)(randomization)重復(fù)(replication)對照的作用對照的形式對照組設(shè)置的要求隨機(jī)化的作用隨機(jī)的含義分層隨機(jī)、分段隨機(jī)重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù)37基本原則之一：對照(control)吃黃金搭檔一年，小孩長高了5CM，起效了？38基本原則之一：對照(control)對照組的作用處理組處理因素+非處理因素處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對照組(無)非處理因素(無)非處理效應(yīng)

比較結(jié)果處理因素

襯托處理因素的作用。 處理效應(yīng)

39設(shè)置對照的基本要求均衡性(1)對等除處理因素外，對照組具備與實(shí)驗(yàn)組對等的非處理因素。(2)同步對照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)立之后，在整個研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時間。(3)專設(shè)任何一個對照組都是為相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立的。不得借用文獻(xiàn)上的記載或以往的結(jié)果或其它研究的資料作為本研究之對照。40基本原則之二：隨機(jī)(random)客觀性(1)抽樣隨機(jī)每一個符合條件的實(shí)驗(yàn)對象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會相同，即總體中每個個體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來；(2)分組隨機(jī)每個實(shí)驗(yàn)對象分配到不同處理組的機(jī)會相同；(3)實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)每個實(shí)驗(yàn)對象接受處理先后的機(jī)會相同。41隨機(jī)與隨意隨機(jī)：random機(jī)會均等，客觀性隨意：aswill隨主觀意愿，主觀性隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。42簡單隨機(jī)隨機(jī)分組隨機(jī)排列分層隨機(jī)隨機(jī)的方法43(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)簡單隨機(jī)分組示意136 643 557 604 384 708 218 061 555 871136 643 557 604 384 708 218 061 555 871A B B B A B A A A B(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)A組B組44隨機(jī)排列示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 136 643 557 604 384 708 218 061 555 871排列(8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10) 45基本原則之三：重復(fù)(repeated)可靠性(1)整個實(shí)驗(yàn)的重復(fù)。確保實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性，以提高實(shí)驗(yàn)的可靠性；(2)用多個實(shí)驗(yàn)單位進(jìn)行重復(fù)(樣本含量)。避免把個別情況誤認(rèn)為普遍情況，把偶然性或巧合的現(xiàn)象當(dāng)作必然的規(guī)律，通過一定數(shù)量的重復(fù)，使結(jié)論可信；(3)同一實(shí)驗(yàn)單位的重復(fù)觀察。保證觀察結(jié)果的精度。46影響樣本含量的因素數(shù)據(jù)的種類個體的變異組間的差別I型錯誤和II型錯誤指標(biāo)間的相關(guān)程度設(shè)計方法各組例數(shù)的分配研究的質(zhì)量47例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組相等)：I類誤差，常取0.05：II類誤差，常取0.20，0.101-：把握度：標(biāo)準(zhǔn)差，個體變異：臨床上能接受的最小差別48例：兩均數(shù)比較時的樣本含量估計(兩組不等)50例：降血脂=20mg/L；=30mg/L；=0.051-=90%時

Q1:Q2

N

1:1964:61003:71142:81501:92701:19500N＝96時

Q1:Q2

1-(%)1:190.04:689.23:785.12:874.01:951.41:1930.651例：n1

固定，n2

增加時，Power的變化趨勢n1=20Q1:Q2

Power

Q1:Q2

Power

1:10.5589 1:60.78821:20.68241:70.79601:30.7330 1:80.80261:40.7601 1:90.80741:50.7769 1:100.8113=20mg/L；=30mg/L；=0.0552圖n1固定，n2增加時，Power的變化趨勢

(r=n2:n1)powerr12345678910.5.6.7.8.953試驗(yàn)組和對照組樣本含量不等兩組的比例不超過

1:4~4:154例：兩個率比較時樣本含量的估計55兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p0=0.2p1=0.8, N=n1+n2=32p1=0.7, N=n1+n2=46p1=0.6, N=n1+n2=70p1=0.5, N=n1+n2=116p1=0.4, N=n1+n2=238p1=0.3, N=n1+n2=824p1=0.25, N=n1+n2=3008研究設(shè)計兩個率比較的樣本含量估計=0.05,=0.20,power=80%p1-p0=0.2p1=0.5,p0=0.3, N=n1+n2=268p1=0.4,p0=0.2, N=n1+n2=238p1=0.3,p0=0.1, N=n1+n2=92p1=0.25,p0=0.05, N=n1+n2=75研究設(shè)計例：相關(guān)與回歸分析時的樣本含量估計58例：相關(guān)與回歸分析時的樣本含量估計＝0.05；＝0.10

相關(guān)系數(shù)n 0.1 1047 0.2 259 0.3 113 0.4 62 0.5 38 0.6 25 0.7 17 0.8 12 0.9 8 0.95 7Correlations,r.1.2.3.4.5.6.7.8.9.95SampleSize,n00200