恩度聯(lián)合放射治療基礎與臨床研究進展 201604

恩度聯(lián)合放射治療

基礎與臨床研究進展

先聲藥業(yè)醫(yī)學市場部iSmile

2016-4提綱恩度抗血管生成治療聯(lián)合放射治療的機制與基礎研究恩度聯(lián)合放射治療的臨床研究進展放療后腫瘤組織的改變腫瘤細胞凋亡血管內(nèi)皮細胞凋亡VEGF等各種因子的表達乏氧與再氧合血管再生腫瘤微環(huán)境改變靶向處于增殖狀態(tài)的血管內(nèi)皮細胞，抑制VEGF抑制腫瘤血管的形成，有效降低腫瘤微血管密度(MVD),多種機制放射增敏。作用于已經(jīng)形成的腫瘤血管，使異常血管正常化，改善乏氧，促進放療對腫瘤的殺傷作用放療聯(lián)合抗血管生成治療?抗血管生成類藥物抗腫瘤機理

抗血管生成治療能增敏腫瘤血管內(nèi)皮細胞輻射可誘導腫瘤細胞VEGF的表達，VEGF一方面促進血管內(nèi)皮細胞增殖，另一方面對輻射造成的損傷有保護作用。因此，抗血管生成既可以抑制內(nèi)皮細胞增殖又可以削弱內(nèi)皮細胞的保護機制，從而增強對內(nèi)皮細胞的殺傷。輻射本身也可以殺傷內(nèi)皮細胞，兩者聯(lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，進一步引起腫瘤血管內(nèi)皮細胞的凋亡。IIntJRadiatOncolBiolPhys.2007March1;67(3):870–878.ntJRadiatOncol,Biol,Phys.2010,76:574-582LungCancer.2011May;72(2):165-71.氧效應與氧增強比（OER）3.0血運好的組織2.01.00.05101520100靜脈動脈空氣純氧放射敏感性氧分壓（kPa）GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638

腫瘤乏氧造成放射治療抵抗的關鍵腫瘤高度異常的微環(huán)境（持續(xù)異常血管生成）JainRK，NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6):417-27.[IF:28.712]腫瘤微環(huán)境三大異常特點：HighInterstitialFluidPressure（高組織間隙液壓）

Hypoxia(乏氧)VerylowpH(低pH值，酸中毒）PH,pO2與腫瘤大小PH,pO2與腫瘤大小腫瘤微環(huán)境三大異常特點：HighInterstitialFluidPressure（高組織間隙液壓）

Hypoxia(乏氧)VerylowpH(低pH值，酸中毒）JainRK，NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6):417-27.[IF:28.712]人類腫瘤的組織間液壓腎癌(n=1)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(n=14)乳腺癌(n=81)肺癌(n=26)肉瘤(n=1)淋巴瘤(n=7)正常乳腺(n=8)正常皮膚(n=5)腦腫瘤(n=17)直腸癌(n=13)宮頸癌(n=26)頭頸部癌(n=27)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(n=8)卵巢癌(n=3)組織間液壓(mmHg)051015202530354045GoelS,etal.PhysiolRev2011;91(3):1071-1121.腫瘤乏氧會…ImagecourtesyofRakeshK.Jain,PhDJClinOncol.

2013Jun10;31(17):2205-18基因的不穩(wěn)定性激活未折疊蛋白反應腫瘤細胞對凋亡及自噬的抵抗上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

腫瘤干細胞樣細胞表型轉(zhuǎn)換為無氧酵解治療抵抗腫瘤組織中的惡性循環(huán)血管通透性增加提高組織間隙壓力較差的血流灌注藥物輸送缺氧HIF-1aVEGFJainRK.Science.2005,307:58-62.腫瘤微環(huán)境高度異常的關鍵機制?腫瘤血管生成平衡被打破：持續(xù)性向促血管生成一端傾斜正常血管腫瘤血管Anti-angiogenictherapy：恢復血管生成平衡，將有可能重塑腫瘤血管回歸正常JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.

2008Jan;298(1):56-63.抗血管生成：重塑腫瘤血管回歸正常抗血管生成治療能重新恢復腫瘤血管生成的平衡，改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓的作用。由于改造了腫瘤微環(huán)境，將大大提高抗腫瘤聯(lián)合治療的效應.JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.

2008Jan;298(1):56-63.血管正?；碚摯龠M了腫瘤血管靶向治療的發(fā)展與臨床應用Jain博士榮獲ASCO2012年度腫瘤科學獎

1997年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白含有184個氨基酸，分子量為20KD具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的內(nèi)皮抑素：恩度EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性恩度(內(nèi)皮抑素)對VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達，并阻斷VEGF誘導VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……恩度抗血管生成，能促使腫瘤血管的正常化嗎？？證實恩度可重塑腫瘤微血管的主要研究標題研究者引自IF*1

Significance

of

vascular

stabilization

for

tumor

growth

and

metastasisErgunSuleymanCancer

Lett.

2006

Jul

18;238(2):180-7.

4.2382Recombinant

human

endostatin

improves

anti-tumor

efficacy

of

paclitaxel

by

normalizing

tumor

vasculature

in

Lewis

lung

carcinoma陳龍邦J

Cancer

Res

Clin

Oncol.

2010

Aug;136(8):1201-112.5583Recombinant

Human

Endostatin

Normalizes

Tumor

Vasculature

and

Enhances

Radiation

Response

in

Xenografted

Human

Nasopharyngeal

Carcinoma

Models

陳明PLoS

One.

2012;7(4):e34646.

4.0924Clinical

study

on

the

recombinant

human

endostatin

regarding

improving

the

blood

perfusion

and

hypoxia

of

non-small-cell

lung

cancer

蔣曉東Clin

Transl

Oncol.

2012

Jun;14(6):437-43.1.3275

Effects

of

recombinant

human

endostatin

and

its

synergy

with

cisplatin

on

circulating

endothelial

cells

and

tumor

vascular

normalization

in

A549

xenograft

murine

model李凱J

Cancer

Res

Clin

Oncol.

2012

Jul;138(7):1131-44.2.5586Low-dose

endostatin

normalizes

the

structure

and

function

of

tumor

vasculature

and

improves

the

delivery

and

anti-tumor

efficacy

of

cytotoxic

drugs

in

a

lung

cancer

xenograft

murine

model

羅鋒Thoracic

Cancer.2012

August;3(3):229–238.

17Enhanced

radioresponse

with

a

novel

recombinant

human

endostatin

protein

via

tumor

vasculature

remodeling：

Experimental

and

clinical

evidence

盧鈾Radiother

Oncol.

2013

Jan;106(1):130-7.5.588Circulating

endothelial

cells

and

tumor

blood

volume

as

predictors

in

lung

cancer

李凱Cancer

Sci.

2013

Apr;104(4):445-52.3.325*IF（Impact

Factor

）is

reported

by

Thomson

Reuters

in

its

2011

Journal

Citation

Reports.恩度的血管正?；饔谩獎游镌囼炞C據(jù)中山大學腫瘤中心陳明教授.PLoSONE7(4):e34646.南京軍區(qū)總院陳龍邦教授.JCancerResClinOncol.2010Aug;136(8):1201-11.四川大學華西醫(yī)院盧鈾教授.CancerSci.2009Aug;100(8):1510-9.Epub2009May21.近年來，國內(nèi)多個研究中心做了一系列的研究，也證實恩度具有血管正?；淖饔谩＿@一現(xiàn)象出現(xiàn)在恩度使用后一周左右的時間窗里，基本表現(xiàn)為：血管直徑趨于一致腫瘤血管基底膜增厚血管周細胞覆蓋率增加乏氧細胞比例降低恩度的血管正常化作用—證據(jù)1（動物試驗）PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度使用后5-7天，小鼠移植瘤血管出現(xiàn)正?；F(xiàn)象血管直徑趨于一致腫瘤血管基底膜增厚血管周細胞覆蓋率增加乏氧細胞比例降低詳細結(jié)果附后controld1d3d7d5d9血管密度和直徑正常化與對照組相比，用恩度治療后，腫瘤血管密度和直徑都有明顯的下降。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.CD31CD31controlEndostard5collagenIVcollagenIV血管結(jié)構(gòu)和基底膜正?；芯拷Y(jié)果顯示，在連續(xù)用恩度治療5天后，腫瘤血管形態(tài)有明顯改善。此圖顯示了對照組（圖1、2、3）腫瘤血管紊亂，基底膜厚薄不均，而d5（圖4、5、6）腫瘤血管的基底膜覆蓋更均勻。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.血管周細胞覆蓋正?；疌D31CD31NG2

NG2controlEndostard5此圖顯示了對照組（圖1、2、3）腫瘤血管周細胞（NG2標記）覆蓋較少，而d5（圖4、5、6）腫瘤血管周細胞覆蓋明顯增加。從形態(tài)學初步分析，恩度能夠使腫瘤血管改善，改善最明顯是治療5天后。PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.乏氧細胞比例下降Endostar處理后時間腫瘤乏氧細胞比例PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.HIF（乏氧誘導因子）的表達下調(diào)Endostar處理后時間乏氧誘導因子光密度PengF,XuZ,WangJ,ChenY,LiQ,etal.(2012)RecombinantHumanEndostatinNormalizesTumorVasculatureandEnhancesRadiationResponseinXenograftedHumanNasopharyngealCarcinomaModels.PLoSONE7(4):e34646.恩度重塑腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能增加化療藥物腫瘤組織輸送——證據(jù)2（動物試驗）ThoracicCancer3(2012)229–238恩度：規(guī)整腫瘤血管壁的結(jié)構(gòu)A,B：NS組；C,D：ES組。ES組:腫瘤血管壁周細胞形態(tài)規(guī)則，緊貼管壁生長，基底膜厚薄均一；NS組:周細胞形態(tài)異常，基底膜厚薄不均一，呈現(xiàn)多層結(jié)構(gòu)透射電鏡觀察腫瘤血管壁的結(jié)構(gòu)ThoracicCancer3(2012)229–238恩度：降低腫瘤血管通透性A:腫瘤內(nèi)出血；B:血管通透性。Endostatin治療后降低血管通透性，減少了腫瘤內(nèi)的出血；通透性改變在第6、10天時差異有統(tǒng)計學意義腫瘤內(nèi)出血及血管通透性檢測ThoracicCancer3(2012)229–238恩度：增加腫瘤內(nèi)血流量NS組內(nèi)血流分布于邊緣，ES組相對均勻；Endostatin治療后短暫的增加了腫瘤內(nèi)血流量，第6天時差異有統(tǒng)計學意義超聲造影檢測腫瘤內(nèi)血流量ThoracicCancer3(2012)229–238恩度：增加了化療藥物腫瘤組織輸送A:腫瘤內(nèi)紫杉醇的濃度；B:紫杉醇的組織輸送。ES短暫的增加了紫杉醇向腫瘤組織內(nèi)的輸送ThoracicCancer3(2012)229–238恩度：給藥后的第4-6天時聯(lián)合療效最好ES治療后不同時間內(nèi)聯(lián)合紫杉醇療效不同；ES給藥后的第4-6天時聯(lián)合療效最好，與對照組差異有明顯統(tǒng)計學差異ThoracicCancer3(2012)229–238ClinTranslOncol2012Jun;14(6):437-43.恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)選擇10例肺癌（5例鱗癌、5例腺癌）患者,5例為對照恩度的血管正常化作用：改善肺癌患者乏氧的在體研究在恩度治療后第1、5、10天，反映患者肺癌組織毛細血管表面通透性的PS值和反映肺癌組織乏氧程度的T／N值均呈現(xiàn)先下降后升高的趨勢，在第5天左右出現(xiàn)一個最低點。治療組第5天PS值、BF值T／N值與對照組比較。差異均有統(tǒng)計學意義。提示恩度治療后其改善癌組織血流灌注和乏氧的時間窗在開始治療后的1周左右，與文獻報道的動物實驗結(jié)果基本吻合。ClinTranslOncol2012Jun;14(6):437-43.恩度對NSCLC患者血流灌注和乏氧改善作用放化療聯(lián)合恩度恩度提前5天（1周左右）應用后開始治療，可能是兩者聯(lián)合應用的合理選擇。恩度血管正?；饔茫后w內(nèi)研究與動物實驗吻合恩度能在體內(nèi)誘導腫瘤血管正?；?，改善腫瘤乏氧和血液灌注，提高聯(lián)合治療效應。恩度時間窗內(nèi)聯(lián)合放療能顯著抑制腫瘤的生長，較早誘導腫瘤退縮RadiotherOncol2013;106:130-137.恩度可以增敏腫瘤血管內(nèi)皮細胞，聯(lián)合放療可以發(fā)揮協(xié)同作用，促進腫瘤細胞及血管內(nèi)皮細胞的凋亡。恩度能誘導腫瘤血管正常化，改善腫瘤乏氧達到放療曾敏的作用促進放療對腫瘤的殺傷作用。恩度聯(lián)合放療：1+1>2提綱恩度抗血管生成治療聯(lián)合放射治療的機制與基礎研究恩度聯(lián)合放射治療的臨床研究進展周劑量恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療

非小細胞肺癌IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌乏氧顯像和HIF-1α同時陽性的NSCLC初治患者（50例）年齡≤75歲；卡氏評分≥70分肝腎功能正常，無其它明顯器質(zhì)性病變者和放化療禁忌癥者臨床分期為Ⅰ-Ⅲ期，無遠處轉(zhuǎn)移隨機1:1主要終點為ORR（CR+PR），次要終點為局部控制率、生存率安全性周劑量恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療

非小細胞肺癌的臨床研究聯(lián)合組單放組2007年3月-2009年3月IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療

顯著提高NSCLC的近期緩解率IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療提高NSCLC局控率

聯(lián)合組單放組1ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95N=25N=25IntJRadiatOncolBiolPhys.201176例肺癌腦轉(zhuǎn)移的初治患者聯(lián)合組恩度7.5mg/m2/d靜脈泵持續(xù)滴注（全程）+全腦放療隨機1:1單放組全腦放療：全腦采用常規(guī)放療技術，6MV-X線左右對穿等中心照射，3Gy/次，5次/周，共10次。單發(fā)病灶局部推量采用精確放療。主要終點為ORR（CR+PR），次要終點為恩度持續(xù)靜脈泵給藥安全性原發(fā)灶VEGFR2的表達與療效的關系血清VEGF的表達水平與療效的關系腦水腫減輕情況靜脈泵持續(xù)滴注恩度聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移及其優(yōu)勢人群篩選的臨床研究(NCT01410370)NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.控制腫瘤減輕腦水腫全腦放療，適形或調(diào)強推量恩度增加放射敏感性，促進細胞凋亡，抑制HIF，VEGF進而抑制血管再生。抑制VEGFR2抑制VEGFR2恩度聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的雙重機制NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.微量輸液泵持續(xù)滴注恩度NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.近期療效組別

N

CR(%)PR(%)SD(%)PD(%)RR(%)單放組

40

6(15)24(60)7(17.5)3(7.5)30(75)聯(lián)合組

40

8（20)28(70)3(7.5)1(2.5)36(90)

※

聯(lián)合組與單放組近期療效比較：近期療效顯著，無明顯毒副反應。微量輸液泵持續(xù)滴注恩度聯(lián)合放療能顯著提高肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的緩解率達到90%以上。NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.※

聯(lián)合組與單放組比較χ2=3.11p=0.07dP<0.05versusc(t=5.67);dP<0.05versusb(t=4.9)兩組治療前后水腫指數(shù)比較：聯(lián)合組顯著減輕腦水腫腦水腫程度改善NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.VEGFR2免疫組化陽性患者的生存曲線和腦水腫改善情況

VEGFR2+亞組中，聯(lián)合組療效更顯著NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.VEGFR2熒光原位雜交(FISH)陽性患者的生存曲線和腦水腫改善情況KDR+亞組中，聯(lián)合組療效更顯著NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.臨床研究結(jié)論：恩度聯(lián)合放療同步治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，在VEGFR2蛋白高表達或/和KDR基因擴增陽性人群中，療效顯著，能夠明顯改善腦水腫，提高近期有效率，無明顯的并發(fā)癥和毒副反應。研究結(jié)論NCT01410370(ClinicalT)ClinicalLungCancer,2013.PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancer

Authors:MingChen1,YongBao2,FangPeng2,QiC.Zhou2,ZhongHuaYu3,JianChengLi4,ZhiBinCheng5,LongChen6,XiaoHu2,YuanY.Chen1,JinWang1,HongLianMa11ZhejiangCancerHospital,Hangzhou/CHINA,2SunYat-SenUniversityCancerCenter,andStateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou/CHINA,3TheAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang/CHINA,4FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou/CHINA,5TheFifthAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Zhuhai/CHINA,6TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning/CHINA浙江省腫瘤醫(yī)院陳明等MingChen,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S410-S411恩度與同步化放療聯(lián)合治療III期NSCLC的臨床試驗恩度與同步化放療聯(lián)合治療III期NSCLC

臨床試驗論文RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT01218594研究設計RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.入組病人入組患者(n=48)男/女38/10年齡55(35～72)PS0/121/27體重<5/≥5%21/27Ⅲa/ⅢB8/40鱗癌26腺及其他22RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.83%的患者是IIIB期，65%的患者已經(jīng)N3期治療完成情況完成治療患者（n=48)58Gy860Gy2066Gy21同期化療1例完成1程，48例完成2程化療恩度1例4度骨髓抑制完成1周恩度。1例肺炎完成3周恩度。3例疑似過敏，完成3周恩度。其它按計劃完成RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.近期療效觀察指標N=48CR5（10%）PR32（67%）SD3（6%）PD5未評價2RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.生存情況重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步化放療治療局部晚期NSCLC安全可行，且表現(xiàn)出可觀的生存率和局部控制率。RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.PFS：9.9個月OS：24個月1Ylocalcontrol75%2Ylocalcontrol67%3Ylocalcontrol51%1YPFS48%2YPFS27%3YPFS16%1YOS81%2YOS50%3YOS30%SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%急性毒性1度(%)2度(%)3度(%)4度(%)5度(%)貧血17(34.7)11(22.4)3(6.1)1(2.0)0白細胞減少4(8.2)15(30.6)13(26.5)

15(30.6)0粒細胞減少8(16.3%)9(18.4)7(14.3)16(32.7)0粒缺性發(fā)熱01(2.0)001(2.0)血小板減少8(16.3)7(14.3)3(6.1)00RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.急性毒性1度(%)2度(%)3度(%)5度(%)食管炎040(81.6)4(8.2)0皮膚反應4(89.7)3(6.1)1(2.0)0高血壓1(2.0)0肺炎10(20.4)6(12.2)4(8.2)1(2.0)嘔吐11(22.4)9(18.4)00末梢神經(jīng)炎2(4.1)000皮疹02(4.1)1(2.0)0乏力25(51)12(24.5)00呼吸困難4(8.2)1(2.0)0沒有發(fā)生：心臟并發(fā)癥/血栓/高鈣血癥/蛋白尿/腦缺血/出血RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.腫瘤血管和功能的缺陷導致腫瘤乏氧，進而影響放化療的效果抗血管生成藥物恩度在一定的時間窗口可以增強放射的效應恩度聯(lián)合同步化放療這一治療方案安全可行，且顯示出良好療效。該聯(lián)合方案用于治療局部晚期NSCLC患者值得未來進一步研究和探索。恩度與同步化放療聯(lián)合治療III期NSCLC

臨床試驗結(jié)論RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.不可切除Ⅲ期NSCLC持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合同期放化療前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗初步結(jié)果RecombinantHumanEndostatinContinuedPumpingIntoVeinCombiningWithCCRTinUnresectableStageIIINSCLC（NCT01733589）ChineseJournalofRadiationOncology,2016,25(2):114-118.馬紅蓮,惠周光,趙路軍,徐裕金,翟醫(yī)蕊,吳潤葉,龐青松,朱廣迎,李東明唐玉,梁軍,孔月,陳明,王綠化研究設計患者臨床特征

臨床資料例數(shù)（%）臨床資料例數(shù)（%）

性別

T分期

男56（83.6）T18（12.0）

女11（16.4）T216（23.9）

年齡（歲）

T322（32.8）

中位值59T420（39.9）

范圍31-69N分期

ECOG評分

N01（1.5）09（13.4）N14（6.0）158（86.6）N238（56.7）

吸煙史

N324（35.8）

有51（76.1）UICC7版分期

無16（23.9）

ⅢA期31（46.3）

腫瘤部位

ⅢB期36（53.7）

左肺32（47.8）侵犯大血管

右肺35（52.2）

有13（19.4）

病理類型

無54（80.6）

鱗癌44（65.7）合并癥

腺癌19（28.4）

有30（44.8）

大細胞癌1（1.5）

無37（55.2）

不詳3（4.5）

方案完成情況完成治療患者（n=67)放療劑量降低3例（4.5%）放射性肺炎2例，4度骨髓抑制1例放療按計劃完成64例（95.5%）同期化療完成2周期64例（95.5%）1周期3例（4.5%），劑量降低6例（9%）恩度恩度完成4次用藥62例（92.5%），3次4例（6%）非血液學毒性常見不良反應ⅠⅡⅢⅣ合計肺炎7（10.4）5（7.5）2（3.0）014（20.9）食管炎23（34.3）31（46.3）8（11.9）062（96.5）皮膚炎45（67.2）6（9.0）0051（76.2）脫發(fā)48（71.6）1（1.5）1（1.5）050（74.6）乏力33（49.3）13（19.4）0046（68.7）食欲下降42（62.7）9（13.4）3（4.5）054（80.6）惡心31（46.3）6（9.0）3（4.5）040（59.8）嘔吐20（30.0）6（9.0）2（3.0）028（41.9）腎損傷01（1.5）001（1.5）出血8（11.9）2（3.0）0010（14.9）過敏21（1.5）003（4.5）血液學毒性常見不良反應ⅠⅡⅢⅣ合計WBC9（13.4）25（37.3）19（28.4）11（16.4）64（95.5）N12（17.9）23（34.3）17（25.4）8（11.9）60（89.6）Hb20（29.9）21（31.3）8（11.9）2（3.0）51（76.1）PLT15（22.4）10（14.9）8（11.9）3（4.5）36（53.7）粒細胞減少性發(fā)熱0014（20.9）014（20.9）嚴重不良事件姓名縮寫不良事件名稱開始時間結(jié)束時間與治療藥物關系處理轉(zhuǎn)歸SYMI過敏性休克2013-2-42013-2-4基本排除與恩度的關系抗過敏抗休克對癥搶救成功ZXTA咯血死亡2013-6-132013-6-19基本排除與恩度的關系外院對癥處理死亡近期療效客觀緩解率77.6%生存療效中位時間（月）1年率（%）2年率（%）OS328253PFS125034LPFS306854初步結(jié)論恩度泵注給藥提高了患者依從性聯(lián)合同期放化療不可切除Ⅲ期NSCLC近期療效和耐受性良好療效評價尚需進一步累積病例和長期隨訪RandomizedphaseIIstudyofrecombinanthumanendostatincombinedwithdefinitivechemoradiotherapyinlocallyadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma

重組人血管內(nèi)皮抑制素對食管鱗癌血管正?；嘀行?、前瞻、隨機、開放II期臨床研究JClinOncol33,2015(suppl;abstr4035)JiahuaLv,TaoLi,XiaorongDeng,FangL