異型苯丙酮尿癥的診斷與治療

異型苯丙酮尿癥診療與治療北京大學第一醫(yī)院兒科

楊艷玲

Email:organic.acid@126.com異型苯丙酮尿癥的診斷與治療1/40苯丙酮尿癥（PKU）

新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典病種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療2/40苯丙酮尿癥發(fā)病率愛爾蘭 1/4,404 西德 1/6,971美國 1/10,059 日本 1/73,000我國 1/20,000-1/5,521 北方多于南方 南方及沿海地域異性PKU（BH4缺乏）較多 雜合子 1/30–1/50異型苯丙酮尿癥的診斷與治療3/40已知人體所需氨基酸最少有40種必需氨基酸：8種苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、人體本身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供給。非必需氨基酸：32種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療4/40蛋白質(zhì)

4-5%

苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸 酪氨酸 四氫生物蝶呤苯丙酮酸 多巴

黑色素苯乙酸

腎上腺素異型苯丙酮尿癥的診斷與治療5/40造成高苯丙氨酸血癥病因

苯丙氨酸血濃度>2mg/dL（120mol/L）

1.連續(xù)性高苯丙氨酸血癥遺傳性高苯丙氨酸血癥苯丙氨酸羥化酶缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥2. 一過性高苯丙氨酸血癥低出生體重兒慢性肝損害酪氨酸尿癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療6/40高苯丙氨酸血癥判別診療肝功效、血糖…血液氨基酸分析尿液有機酸分析尿液蝶呤譜分析苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負荷試驗基因分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療7/40遺傳性高苯丙氨酸血癥傳統(tǒng)分類1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏 70-95% 1) 經(jīng)經(jīng)典苯丙酮尿癥 PKU 2) 高苯丙氨酸血癥 HPA2. 四氫生物蝶呤缺乏5-30% BH4缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療8/40遺傳性高苯丙氨酸血癥病因及其臨床特點分型 原因 癥狀 治療苯丙酮尿癥 苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下 飲食控制高苯丙氨酸血癥 驚厥 黑色素缺乏BH4缺乏 四氫喋呤合成酶 肌張力異常 BH4（異型PKU） 二氫喋呤還原酶 驚厥 L-Dopa 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 智力低下 5-HTP 飲食控制

異型苯丙酮尿癥的診斷與治療9/40高苯丙氨酸血癥新分類方法

---按照對BH4反應(yīng)性進行分類 苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥BH4無反應(yīng)型,多為經(jīng)經(jīng)典PKU，血Phe≥1200mol/L（≥20mg/dl）BH4反應(yīng)型，多為中度PKU（血Phe360-1200mol/L）或輕度HPA（血Phe<360mol/L）四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏(56%)二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏(32%)其它異型苯丙酮尿癥的診斷與治療10/40

高苯丙氨酸血癥判別診療患者新生兒期多無特異癥狀，依靠臨床表現(xiàn)難以判別病因?qū)θ扛弑奖彼嵫Y患者應(yīng)及早進行病因判別，以正確治療、降低誤診率，改進預后。判別診療方法：尿蝶呤譜分析DHPR酶活性測定BH4負荷試驗基因診療異型苯丙酮尿癥的診斷與治療11/40尿蝶呤譜分析（HPLC）N：新蝶呤B：生物蝶呤異型苯丙酮尿癥的診斷與治療12/40DHPR酶活性測定外周血2滴（>8mm）至新生兒篩查專用濾紙島津雙光束分光光度計在波長為550nm雙光束實時比色，測得單位時間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細胞色素Cnmol數(shù)，間接地反應(yīng)出DHPR活性（mol/min5mmdisc）異型苯丙酮尿癥的診斷與治療13/40BH4負荷試驗血Phe>600mol/L時，直接進行BH4負荷試驗（20mg/kg）血Phe<600mol/L，進行Phe（100mg/kg）+BH4（20mg/kg）聯(lián)合負荷試驗服BH4前、服后2、4、6、8、24h測定血Phe濃度BH4負荷試驗陽性：口服BH4后血Phe下降30％以上苯丙氨酸羥化酶缺乏癥:20％為BH4反應(yīng)型經(jīng)經(jīng)典PKU：大多數(shù)對BH4無反應(yīng)中度及輕度HPA：60-70％有反應(yīng)，多在8h-24hPTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常DHPRD：反應(yīng)多在6－8h后，或無反應(yīng)異型苯丙酮尿癥的診斷與治療14/40各型HPA對BH4反應(yīng)示意圖異型苯丙酮尿癥的診斷與治療15/40各類BH4缺乏癥對BH4反應(yīng)異型苯丙酮尿癥的診斷與治療16/40在全國HPA患兒中發(fā)病率BH4缺乏癥為10%左右。PTPS缺乏占98%，DHPR缺乏占1.68%。PTPSD發(fā)病率較高前10位省市：江西、香港、湖南、福建、廣東、四川、浙江、上海、黑龍江、山東。長江以北地域HPA發(fā)病率較高，長江以南地域BH4D發(fā)病率較高（80%華東及南部）我國BH4缺乏癥發(fā)病情況異型苯丙酮尿癥的診斷與治療17/40腦脊液蝶呤及神經(jīng)遞質(zhì)代謝腦脊液蝶呤譜與尿蝶呤譜一致測定腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物有利于判別其它神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙，高香草酸（HVA）及5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA)BH4缺乏癥依據(jù)酶缺乏程度分為嚴重型伴嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害腦脊液神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平降低外周型僅有HPA，無顯著神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)物水平正常異型苯丙酮尿癥的診斷與治療18/40經(jīng)經(jīng)典苯丙酮尿癥特點1) 生后數(shù)月起智力運動落后，最終造成中度-極重度智力低下;2) 半數(shù)患兒合并癲癇,1/3表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥;3) 多有煩躁、多動、孤獨癥傾向等精神行為異常;4) 黑色素缺乏，毛發(fā)黃，皮膚白，虹膜色淺;5) 鼠尿樣體臭;6) 血苯丙氨酸 >20mg/dL(1200molL);7) 尿三氯化鐵試驗 半數(shù)陽性;8) 腦影像學改變 腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.異型苯丙酮尿癥的診斷與治療19/40PKU治療--

低苯丙氨酸飲食限制天然蛋白質(zhì)攝入， 控制苯丙氨酸攝取量 如： 瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、 谷物、豆類、部分零食 添加劑（糖精）異型苯丙酮尿癥的診斷與治療20/40PKU治療--

低苯丙氨酸飲食控制天然蛋白質(zhì)攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量.補充奶粉或氨基酸粉,確保蛋白質(zhì).確保熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)需求.定時監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)情況，個體化飲食指導，使血苯丙氨酸濃度控制在適當范圍.異型苯丙酮尿癥的診斷與治療21/40四氫蝶呤（BH4）缺乏癥（異型PKU）病因：? 6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥? 6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥? 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶Ⅰ（GTPch）缺乏癥? 墨蝶呤還原酶缺乏癥? 二氫蝶啶還原酶（DHPR）缺乏癥? 蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療22/40BH4缺乏癥（異型PKU）臨床表現(xiàn)重癥 多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高 頑固性驚厥，發(fā)育落后 吞咽困難，胃腸功效紊亂 肌張力異常（低下、亢進、或時高時低） 免疫力低下輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害短暫型：因成熟延遲造成新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，伴隨酶成熟，臨床癥狀消失。異型苯丙酮尿癥的診斷與治療23/40BH4缺乏癥診療血苯丙氨酸：波動于2～20mg/dl（120～1200μmol/L），空腹或低蛋白飲食狀態(tài)下可低于2mg/dl，造成漏診。尿蝶呤分析各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不一樣異型苯丙酮尿癥的診斷與治療24/405歲1歲時被診為PKU1-5歲特殊飲食治療無效智力低下癲癇斜視痙攣性癱瘓5歲時診療為PTPS缺乏異型苯丙酮尿癥的診斷與治療25/40顏**家系第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2歲時死于肺炎。第2胎，顏**，女，類似，2個月時發(fā)覺高苯丙氨酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥”，開始飲食治療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，不過癥狀進行性加重，每隔2–4天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。2歲時經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，PTPS基因存在兩個致病突變。放棄治療，3歲時死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第3胎，在胎16周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實為患者，引產(chǎn)。第4胎，在胎17周時經(jīng)羊水細胞基因分析證實不攜帶PTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7歲，健康。異型苯丙酮尿癥的診斷與治療26/40霍**，遼寧籍，男，智力運動正常1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力”，被診為“癲癇”,抗癇治療無效；2歲時發(fā)覺高苯丙氨酸血癥（2–15mg/dl）；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效；10歲時入院檢驗，苯丙氨酸-BH4負荷試驗陽性；尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降；基因診療： PTPS基因11q22.3-q23.3兩個突變診療：PTPS缺乏所致BH4缺乏癥發(fā)作性肌張力不全治療：美多巴62.5mgx2次/日BH410安mgx3次/日異型苯丙酮尿癥的診斷與治療27/40何**，男，23歲來院第1胎，圍產(chǎn)期正常。運動發(fā)育落后，“軟”，3歲會走。智力輕度落后，學習困難。15歲后智力運動倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨”；無驚厥。MRI：輕度腦萎縮。普通生化分析：未見異常。臨床診療：腦變性病？異型苯丙酮尿癥的診斷與治療28/40特殊生化分析1. 血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常，2. 尿有機酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高3. 血液酯酰肉堿譜分析：未見異常4. 苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負荷試驗 血液苯丙氨酸濃度苯丙氨酸負荷前 1.8mg/dl口服苯丙氨酸后2小時 16.4mg/dl口服四氫生物蝶呤后2小時 6.1mg/dl口服四氫生物蝶呤后4小時 3.5mg/dl口服四氫生物蝶呤后8小時 2.0mg/dl提醒 四氫生物蝶呤缺乏癥異型苯丙酮尿癥的診斷與治療29/40尿蝶呤譜分析 生物蝶呤降低 新蝶呤增高診療 6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥治療 四氫生物蝶呤（BH4） 美多巴 5-羥色氨酸療效 顯著異型苯丙酮尿癥的診斷與治療30/40女，18歲，14歲時確診為BH4缺乏癥（異型PKU）自幼智力運動落后，癱瘓，“軟”，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時加重。1歲時被診為“腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓練無效。普通血液/尿液生化檢驗未見異常，腦CT、MRI正常。14歲時來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3mg/dl），生物蝶呤百分比顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診療深入確認。四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運動功效逐步恢復，六個月后入學，現(xiàn)在6年級畢業(yè)。異型苯丙酮尿癥的診斷與治療31/40BH4缺乏癥治療治療越早效果越好，生后1個月內(nèi)治療最好補充BH4，使血Phe濃度降至正常 PTPSD：2～5mg/Kg/d，分次口服補充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改進神經(jīng)系統(tǒng)癥狀L-DOPA/5-15mg/Kg/d，分次口服Carbidopa1-4mg/Kg/d，分次口服 注意“ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改進5-HTP：5-10m/Kg/d，分3次口服DHPRD：低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20mg/d）治療異型苯丙酮尿癥的診斷與治療32/40重視患者生活管理與營養(yǎng)支持預防疲勞注意營養(yǎng)監(jiān)測，合理干預，確保熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素攝入病情控制良好狀態(tài)下預防接種異型苯丙酮尿癥的診斷與治療33/40預防防止出生，降低出生

1） 遺傳咨詢：明確先癥者診療，防止近親結(jié)婚。 2） 產(chǎn)前診療：

孕8-12周 胎盤絨毛細胞酶活性測定

胎盤絨毛細胞基因分析

孕16-20周 羊水生化檢測

羊水細胞酶活性測定

羊水細胞基因分析異型苯丙酮尿癥的診斷與治療34/40第三胎

女10個月BH4缺乏癥家系（PTPS癥家族史）經(jīng)產(chǎn)前診療出生異型苯丙酮尿癥的診斷與治療35/40山東，1個月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時死于肺炎IVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259TIVS3+1GAC259T

正常異型苯丙酮尿癥的診斷與治療36/40早期篩查