醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼的分子

第八章

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼的分子JeanDausset1916-NobelPrize1980法國(guó)Dausset發(fā)現(xiàn)人的與移植排斥反應(yīng)相關(guān)的抗原。BarujBenacerraf

美國(guó)

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院

1920年--SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain6monthsTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysSecondaryrejectionof strainskine.g.3daysPrimaryrejectionof strainskine.g.10daysNa?vemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseTransplantrejectionEarlyattemptstotransplanttissuesfailed/WebPath/jpeg5/CV171/tpis/images/C00005cRejectionoftransplantedtissuewasassociatedwithinflammationandlymphocyteinfiltrationIMMUNEGRAFTREJECTION組織相容性：組織器官移植時(shí)供者與受者相互接受的程度。組織相容性抗原（histocompatibilityantigen):代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，即移植抗原主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen):在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，編碼主要組織相容性抗原不同脊椎動(dòng)物MHC分子的名稱：

人：HLA（humanleukocyteantigen）；小鼠：H－2。

第二節(jié)HLA分子結(jié)構(gòu)與功能

一.HLA-Ⅰ類分子的結(jié)構(gòu)二條多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白,IgSF)：

◆鏈（重鏈）：340個(gè)氨基酸殘基，分子量45kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)

◆2-微球蛋白（2m）：分子量12kDa，由15號(hào)染色體基因編碼。

HLAI類分子的結(jié)構(gòu)：分布：有核細(xì)胞(含血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞)表面向CD8+細(xì)胞提呈內(nèi)源性抗原密度：淋巴細(xì)胞>腎、肝、肺、心、皮膚>神經(jīng)組織、內(nèi)分泌細(xì)胞>成熟紅細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞二.HLA-Ⅱ類分子的結(jié)構(gòu)和功能

結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價(jià)鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)

1和1：抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子多態(tài)性2---CD4分子結(jié)合部位。

HLAII類分子的結(jié)構(gòu)：核心序列8~9aa分布：（1）專職抗原遞呈細(xì)胞APC---B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞；（2）激活的T細(xì)胞，精子和血管內(nèi)皮細(xì)胞向CD4+細(xì)胞提呈外源性抗原I類II類基因類別A、B、CDR、DQ、DP分子結(jié)構(gòu)α鏈、β2-mα鏈、β鏈抗原結(jié)合區(qū)α

1＋α2α1＋β1與T細(xì)胞結(jié)合α3區(qū)結(jié)合CD8β2區(qū)結(jié)合CD4功能遞呈內(nèi)源性抗原，對(duì)CD8＋CTL起限制作用遞呈外源性抗原，對(duì)CD4＋Th起限制作用組織分布所有有核細(xì)胞表面APC、活化的T細(xì)胞錨著結(jié)合MHC分子和抗原肽的相互作用抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)——錨著殘基與MHC-I分子結(jié)合的抗原肽有共同基序能與統(tǒng)一類別HLA分子結(jié)合的不同抗原肽具有的共同或相似的殘基HLA分子不能區(qū)分自己與非己一種HLA分子可以和序列不同的肽結(jié)合HLA多態(tài)性決定了一種特定的HLA分子結(jié)合的肽需要有特定的錨定基與抗原肽的結(jié)合具有包容性，靈活性與抗原肽結(jié)合的特異性低于TCR與抗原肽的結(jié)合HLA分子與抗原肽的相互作用TCRRecognitionofMHC-boundpeptidesTcellrecognitionofapeptide-MHCcomplexTcRTcRTcRMolecularbasisoftransplantrejectionMHCAMHCBMHCCNormalpeptiderecognitionIndirectpeptiderecognitionDirectpeptiderecognition第一節(jié)MHC基因構(gòu)成一.小鼠H-2復(fù)合體

定位：17號(hào)染色體

構(gòu)成：K、I、S、D/L等位基因

根據(jù)編碼分子不同分成三類：Ⅰ類基因：K、D、L位點(diǎn)---編碼Ⅰ類分子的α鏈Ⅱ類基因：I位點(diǎn)I-A亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)---編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈III類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）：位于Ⅰ區(qū)Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物分成三類基因區(qū)：Ⅰ類基因：經(jīng)典：B、C、A位點(diǎn)

非典型：E、F、G位點(diǎn)等Ⅱ類基因：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點(diǎn)

非典型：DN、DM、DO位點(diǎn)等Ⅲ類基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等

ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEFRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對(duì)染色體二.人類HLA復(fù)合體定位：第6號(hào)染色體短臂（6p21.31）DetailedmapoftheHLAregion多基因性多態(tài)性：正常人群中在某一基因位點(diǎn)上存在著兩個(gè)或兩個(gè)以上不同等位基因的現(xiàn)象。多基因性注重的是個(gè)體多態(tài)性是群體的概念，反映人群對(duì)抗原遞呈能力的不同。PolymorphisminMHCClassIgenesVariation>1%atasinglegeneticlocusinapopulationofindividualsInthehumanpopulation,over1300MHCclassIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion6993961981318alleles(998inOctober2003)(657inJuly2000)8215ClassIABCNoofpolymorphismsEFGPolymorphisminMHCClassIIgenesOver700humanMHCclassIIalleleshavebeenidentified-somearenullalleles,synonymsordifferinregionsoutsidethecodingregion3494231192866733alleles(668inOctober2003)(492inJuly2000)4799DRDPDQDMDOClassIIAB1A1B1A1B1NoofpolymorphismsABABExample:IfMHCXwastheonlytypeofMHCmoleculePopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXMHCXXExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandYImpactontheindividualdependsupongenotypePathogenthatevadesMHCXMHCXXMHCXYPopulationsurvivesMHCYYbuthassequencesthatbindtoMHCYExample:IfeachindividualcouldmaketwoMHCmolecules,MHCXandY……andthepathogenmutatesPopulationthreatenedwithextinctionSurvivalofindividualthreatenedPathogenthatevadesMHCXbuthassequencesthatbindtoMHCYMHCXXMHCXYMHCYY….untilitmutatestoevadeMHCYYRYRXYXXXXRXYRYXRYYRYYXRXRXRYRFrom2MHCtypesand2variants…….10differentgenotypesVariants–alleles-ofeachtypeofMHCgeneencodeproteinsthatincreasetheresistanceofthepopulationfromrapidlymutatingornewlyencounteredpathogenswithoutincreasingthenumberoftypesofMHCmoleculeVariantMHCmoleculesprotectthepopulationPathogenthatevadesMHCXandYMHCXYMHCXXMHCYYMHCXXRMH