鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展

鉑類(lèi)藥品研究新進(jìn)展鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第1頁(yè)內(nèi)容提要1）順鉑2）卡鉑3）奧沙利鉑4)奈達(dá)鉑5）絡(luò)鉑及其它鉑類(lèi)化合物鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第2頁(yè)序言20世紀(jì)60年代，美國(guó)科學(xué)家Rosenberg在研究電場(chǎng)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)影響試驗(yàn)中，首次觀(guān)察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)現(xiàn)象，從而揭開(kāi)了這類(lèi)獨(dú)特構(gòu)型抗腫瘤藥品發(fā)展序幕。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第3頁(yè)1）1971年順氯氨鉑（Cisplatin，DDP）進(jìn)入臨床試驗(yàn)，1978年正式上市；2）1986年卡鉑（Carboplatin，CBP）于英國(guó)上市3）1995年奈達(dá)鉑（Nedaplatin，254-S）在日本上市；4）1996年奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）在德國(guó)上市；歷時(shí)40余年，先后篩選了數(shù)千種類(lèi)似化合物，超出28種進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不足10種取得上市，而得到較臨床廣泛應(yīng)用僅3種。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第4頁(yè)鉑類(lèi)抗癌藥品發(fā)展

當(dāng)DDP作為平面四方形簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)被發(fā)覺(jué)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開(kāi)始不懈努力地在以鉑為中心結(jié)構(gòu)上極盡改變，其根本目標(biāo)在于：1）降低鉑類(lèi)化合物毒性；2）克服DDP在治療過(guò)程中常出現(xiàn)耐藥性；3）擴(kuò)展鉑類(lèi)化合物抗瘤譜。計(jì)其發(fā)展衍生出四類(lèi)鉑化合物。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第5頁(yè)順鉑類(lèi)藥品：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡鉑類(lèi)藥品，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含環(huán)己二胺（DACH）類(lèi)：如L-OHP、L-NDDP；四價(jià)鉑化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第6頁(yè)一、順氯氨鉑

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：簡(jiǎn)單平面四方形無(wú)機(jī)化合物，反式無(wú)抗瘤活性。

經(jīng)尿排出，24hrs排出18～34％，給藥后5天僅排出27～54％，膽道也有少部分排出。DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿，24hrs結(jié)合率超出90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無(wú)抗瘤活性，有抗瘤活性非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：DDP在人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)主要符合二室模型，主要鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第7頁(yè)DDP上市至今已超出30年，但仍是當(dāng)前應(yīng)用最廣泛藥品之一：現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類(lèi)方案是晚期非小細(xì)胞肺癌首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌主要組方之一。DDP是頭頸癌單藥有效率最高藥品之一，5-Fu+DDP是頭頸癌化療標(biāo)準(zhǔn)方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途頭頸癌化療藥）。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第8頁(yè)3）鉑類(lèi)（DDP、CBP）是治療睪丸癌（尤其是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌主要治療藥物。4）與其它化療藥聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。5）含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤備選二線(xiàn)方案。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第9頁(yè)二、卡鉑（Carboplatin、CBP）

20世紀(jì)80年代由美國(guó)施貴寶、英國(guó)癌癥研究所以及TohrsonMatth-ey企業(yè)合作開(kāi)發(fā)。其結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（CBDCA）取代DDP分子上兩個(gè)氯離子，增加了化合物水溶性。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：體內(nèi)過(guò)程符合三室模型，T1/2α=0.2～0.4hr,T1/2β=1.3～1.7hrs,T1/2γ=22～40hrs，藥品總體去除率與劑量無(wú)關(guān)。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第10頁(yè)與DDP比較，CBP有以下特點(diǎn)：

1）腎、耳、神經(jīng)毒性顯著降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴(lài)性；2）CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過(guò)，所以藥品在體內(nèi)存留與藥品濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）親密相關(guān)。當(dāng)前國(guó)際上多是依據(jù)AUC計(jì)算CBP用量。3）CBP、DDP存在顯著交叉耐藥性。4）CBP含有與DDP相同抗瘤譜，二者療效相近。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第11頁(yè)CBP已在臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮起源）等可作為首選方案組成部分，有研究推薦CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞瘤、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為300～400mg/㎡或AUC=5～8。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第12頁(yè)三奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin）由BMS與Serok企業(yè)開(kāi)發(fā)第三代鉑類(lèi)化合物。因?yàn)樗蠨ACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類(lèi)似，但表現(xiàn)出與DDP不一樣抗瘤活性，即與DDP無(wú)交叉耐藥性。

藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，分布相快速，排出相遲緩，半衰期24hrs，50％與紅細(xì)胞結(jié)合，50％呈游離態(tài)，靜注后2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值，22天后血漿仍可測(cè)到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有顯著蓄積。主要經(jīng)過(guò)尿排泄，糞便排出率很低。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第13頁(yè)活性特點(diǎn)：1）體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示奧沙利鉑對(duì)中等程度耐順鉑一些細(xì)胞株有很好活性,但對(duì)順鉑敏感或高度耐藥(10～20倍)細(xì)胞株,其活性與順鉑沒(méi)有顯著差異。2）奧沙利鉑分子結(jié)構(gòu)有3個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，這3種異構(gòu)體對(duì)各種癌細(xì)胞株含有不一樣活性，即其抗癌活性與手性選擇性相關(guān)。其中以?shī)W沙利鉑活性最大。3）劑量限制性毒性為周?chē)窠?jīng)毒性，而對(duì)腎功效、骨髓功效影響較小。有學(xué)者發(fā)覺(jué)L-OHP毒性反應(yīng)呈時(shí)辰效應(yīng)。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第14頁(yè)奧沙利鉑臨床應(yīng)用（1）：1）L-OHP與5-Fu/CF聯(lián)合方案已成為結(jié)、直腸癌輔助、姑息化療一線(xiàn)方案之一，對(duì)比原標(biāo)準(zhǔn)方案Mayo方案療效提升，副反應(yīng)降低，當(dāng)前歐美正在進(jìn)行含L-OHP結(jié)、直腸癌術(shù)前輔助化療方案臨床試驗(yàn)；2）L-OHP與5-Fu/CF聯(lián)合方案亦成為當(dāng)前胃癌化療最有效方案之一；鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第15頁(yè)奧沙利鉑臨床應(yīng)用（2）：3）歐洲以法國(guó)Levi教授為首研究協(xié)作組正在進(jìn)行時(shí)辰化療方案臨床研究，其中包含CBP、L-OHP等藥品，依據(jù)其已完成臨床試驗(yàn)發(fā)覺(jué)病人可耐受更高化療劑量，到達(dá)更加好療效；4）歐洲正進(jìn)行L-OHP治療鉑類(lèi)耐藥進(jìn)展期卵巢癌臨床試驗(yàn)，結(jié)果尚待總結(jié)；5）部分III期試驗(yàn)（還未完成）提醒L-OHP對(duì)非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第16頁(yè)四、奈達(dá)鉑（Nedaplatin、254-S)由日本鹽野義制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)，1986年進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，1987年進(jìn)行II期試驗(yàn)，1995年上市。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第17頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)和Ⅰ期臨床情況藥代動(dòng)力學(xué)符合二室模型，T1/2α=0.1～1.0hr，T1/2β=2～13hrs，血漿中主要以游離形式存在，經(jīng)尿排出為主，24hrs尿排出40～69％。狗試驗(yàn)表明DDP肝外分布比NDP低；經(jīng)肝動(dòng)脈給藥時(shí)，NDP有相對(duì)低肝排出率,故NDP比DDP更適于動(dòng)脈灌注。I期臨床試驗(yàn)觀(guān)察到劑量限制性毒性為骨髓抑制，血小板下降較顯著，胃腸反應(yīng)及耳毒性較順鉑輕。II期臨床推薦劑量為80-100mg/㎡，每4周重復(fù)。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第18頁(yè)臨床研究現(xiàn)況（1）：日本II期臨床研究結(jié)果（單藥治療）：1)對(duì)睪丸腫瘤、食管癌、頭頸癌、小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌有效率>40％；2)對(duì)卵巢癌、侵襲性膀胱癌有效率20～37%；3)對(duì)前列腺癌、乳腺癌療效欠佳；4)對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌無(wú)活性；5)腎毒性低于DDP，骨髓毒性強(qiáng)于DDP。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第19頁(yè)臨床研究現(xiàn)況（2）：國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床研究結(jié)果（由中山大學(xué)腫瘤中心牽頭、廣西省腫、福建省腫、湖南省腫、江蘇省腫、河南省腫、北京市腫等7家醫(yī)院）：奈達(dá)鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有必定療效，對(duì)食道癌療效優(yōu)于順鉑組。

對(duì)于順鉑或卡鉑耐藥非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達(dá)鉑仍有一定有效率（分別為12.5%、30.8%），這說(shuō)明奈達(dá)鉑與順鉑、卡鉑無(wú)完全交叉耐藥性。

奈達(dá)鉑不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑,但胃腸道惡心、嘔吐顯著較順鉑輕，多不需要進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。奈達(dá)鉑有一定肝功效損害，但基本上是可逆輕度損害。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第20頁(yè)臨床研究現(xiàn)況（3）：日本進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)以Nedaplatin對(duì)比DDP分別聯(lián)合CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分別在不一樣中心進(jìn)行）治療非小細(xì)胞肺癌，顯示Nedaplatin聯(lián)合方案含有不低于DDP聯(lián)合方案療效。還有部分小樣本試驗(yàn)：Nedaplatin＋5-Fu治療頭頸癌、食管癌，Nedaplatin分別與VP-16、CTX、CPT-11、Taxol聯(lián)合治療婦科惡性腫瘤表現(xiàn)出很好療效；對(duì)頭頸部癌、食管癌，療效似優(yōu)于順鉑。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第21頁(yè)國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行多中心臨床研究管忠震等，奈達(dá)鉑+PTX治療初/復(fù)治III/IV期非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對(duì)照）廖美琳等，奈達(dá)鉑+NVB治療初/復(fù)治晚期不能手術(shù)非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對(duì)照）王瑞林等，奈達(dá)鉑+5-FU治療晚期食管癌;（開(kāi)放）正在策劃多中心研究:石遠(yuǎn)凱：奈達(dá)鉑治療食管癌、頭頸部腫瘤、婦科腫瘤臨床研究（隨機(jī)對(duì)照）鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第22頁(yè)國(guó)外正在進(jìn)行/剛結(jié)束奈達(dá)鉑研究AphaseIIstudyofNedaplatinand5-FUinMetastaticSquamousCellCarcinomaoftheEsophagus:JCOG9905Trial,MuroK.,etal.,JpnJCancerClin50(4):269-275,.ToevaluatetheefficacyandsafetyofNedaplatincombinedwith5-FUinpatientswithmetastaticesophagealcarcinoma鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第23頁(yè)CombinationphaseIstudyofnedaplatinandgemcitabineforadvancednon-small-celllungcancer.KurataTet.，BrJCancer.Jun1;90(11):2092-6.ThiscombinationchemotherapywarrantsaphaseIIstudyandfurtherevaluationinprospectiverandomisedtrialswithcisplatin-orcarboplatin-basedcombinationsasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLC.鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第24頁(yè)Foresophagealcancer

①Studyofnedaplatin,ADMand5-FUfortreatmentpreviouslyuntreatedesophagealcancerbyOGSG（OsakaGastrointestinalCancerChemotherapyStudyGroup）②Studyofnedaplatinand5-FUwithconcurrentradiotherapyinptswithT4esophagealcancerbyJCOG9908鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第25頁(yè)Foresophagealcancer

①Studyofnedaplatin,ADMand5-FUfortreatment

previouslyuntreatedesophagealcancerbyOGSG（OsakaGastrointestinalCancerChemotherapyStudyGroup）

②Studyofnedaplatinand5-FUwithconcurrent

radiotherapyinptswithT4esophagealcancer

byJCOG9908鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第26頁(yè)Forcervicalcancer

CombinationstudyusingirinotecanandnedaplatinforadvancedorrecurrentcervicalcancerbyM.Ohwada,etal.byH.Tsuda,etal.鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第27頁(yè)五、絡(luò)鉑（樂(lè)鉑、Lobaplatin）

由德國(guó)AstaMedica開(kāi)發(fā)第三代鉑化合物。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：靜注后在血中以原形在，1hr后約25％與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。I期臨床最大耐受劑量為60mg/㎡。國(guó)外II期臨床試驗(yàn)按推薦II期劑量50mg/㎡，每3～4周重復(fù)給藥。劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi)Lobaplatin含量相關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度胃腸反應(yīng)。與DDP不完全交叉耐藥。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第28頁(yè)臨床研究現(xiàn)況：1）國(guó)外II期以單藥治療初治食管癌及復(fù)發(fā)性卵巢癌有效率分別為5/18(28%)、5/21(24％)。2)在我國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)：?jiǎn)嗡帉?duì)小細(xì)胞肺癌初治及復(fù)治有效率分為42.5％、40％，單藥治療晚期乳腺癌有效率為53.5％，復(fù)治乳腺癌有效率28.6％，與文件中ADM療效相近。3)已在我國(guó)上市，同意適應(yīng)癥是：轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期小細(xì)胞肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第29頁(yè)已上市鉑類(lèi)比較順鉑卡鉑奧沙利鉑奈達(dá)鉑樂(lè)鉑同意上市抗瘤譜廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體瘤及淋巴瘤抗瘤譜與順鉑基本一致大腸癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌主要毒副反應(yīng)胃腸道毒性及耳、腎、肝毒性顯著骨髓抑制，主要為白細(xì)胞下降主要為周?chē)窠?jīng)毒性主要為血小板下降胃腸道及耳、腎毒性顯著低于順鉑主要為血小板下降胃腸道反應(yīng)中等用量（mg/m2）80-100300-4005080-10050鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第30頁(yè)六、賽特鉑（Satraplatin，JM26）

由英國(guó)JohnsonMatthey企業(yè)與施貴寶骨髓聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)口服鉑類(lèi)化合物。I期臨床發(fā)覺(jué)藥動(dòng)學(xué)存在非線(xiàn)形關(guān)系，未到達(dá)最大耐受劑量即停頓研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒(méi)有顯著腎、神經(jīng)、耳毒性。推薦II期臨床劑量為120mg/㎡/d×5天，每4周重復(fù)。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第31頁(yè)臨床研究現(xiàn)況：1）II期治療小細(xì)胞肺癌有效率31％，治療非小細(xì)胞肺癌17例，1例PR，5例穩(wěn)定。2）當(dāng)前正進(jìn)行針對(duì)耐激素前列腺癌III期臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)仍未上市。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第32頁(yè)七、WA2114R

日本開(kāi)發(fā)第2代鉑化合物。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：總鉑血漿濃度呈三相衰減，超濾鉑呈二相衰減，24hrs尿排出54.2～92.2％。劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量>1g/㎡，無(wú)神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕。II期臨床劑量800～1000mg/㎡，每3～4周給藥2次，顯示對(duì)卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。當(dāng)前正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)觀(guān)察卵巢癌療效。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第33頁(yè)八、SKI2053R

由韓國(guó)Sunkyorg制藥企業(yè)研發(fā)DDP類(lèi)藥品。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：鉑原子與配體形成七員環(huán)，為口服制劑，水溶性好，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定?？诜笪湛焖?，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制、腎毒性、胃腸反應(yīng)。劑量限制性毒性為骨髓抑制。

II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率17％，現(xiàn)正進(jìn)行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌II期臨床試驗(yàn)。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第34頁(yè)九、L-NDDP

由美國(guó)開(kāi)發(fā)，是第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)親脂性鉑化合物。用脂質(zhì)體包裝藥品，以減輕毒性，克服耐藥性，最大耐受劑量：300mg/㎡。II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。未報(bào)道骨髓抑制及腎毒性。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第35頁(yè)以下是經(jīng)過(guò)I、II期甚至III期臨床試驗(yàn)，因療效不著或/和難以克服副反應(yīng)而淘汰鉑化合物。

1）Tetraplatin（Ormaplatin）：I期臨床出現(xiàn)較嚴(yán)重神經(jīng)毒性，在停藥后仍加重，且療效低，故淘汰。2）Zeniplatin：II期臨床發(fā)覺(jué)骨髓抑制、腎毒性均顯著，尤其是腎毒性難以克服。3）Enloplatin：活性低，腎毒性顯著。4）NK121：II期臨床試驗(yàn)療效不佳。5）DACCP（JM-82）：療效不佳，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期臨床療效差于DDP，毒性超出CBP。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第36頁(yè)P(yáng)t(II)Cisplatin Reactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand

當(dāng)前研究認(rèn)為：鉑類(lèi)抗癌主要在于其類(lèi)似雙功效基烷化劑，DNA是其作用關(guān)鍵靶點(diǎn)。以DDP為例，其進(jìn)入體內(nèi)在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽(yáng)離子形式主要與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價(jià)鍵，DNA上主要結(jié)合位點(diǎn)是G、AN7。（見(jiàn)圖示）鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第37頁(yè)P(yáng)tPtDNA雙鏈PtPtDNA復(fù)制受抑制因?yàn)镈DP與兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，故理論上能夠形成1）鏈內(nèi)交聯(lián)2）鏈間交聯(lián)；3）DNA-蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)，使DNA鏈局部紐結(jié)或解旋，阻止DNA聚合酶推進(jìn)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)形成不到5％?？梢?jiàn)鉑化合物一類(lèi)周期非特異性抗癌藥品。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第38頁(yè)鉑化合物主要作用機(jī)制（2）1）體外試驗(yàn)還可觀(guān)察到DDP處理后細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡病理生理過(guò)程，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提醒鉑-DNA損傷亦可能經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。2）有研究顯示C-jun基因可能參加鉑-DNA絡(luò)合物誘導(dǎo)DNA損傷。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第39頁(yè)鉑化合物毒性及防護(hù)鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)：1）腎毒性；2）胃腸道毒性；3）血液系統(tǒng)毒性；4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性；5）耳毒性。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第40頁(yè)腎毒性和防護(hù)（1）腎毒性是DDP劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎小管壞死，腎毒性含有劑量累積性。其主要機(jī)制可能是在于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，線(xiàn)粒體損傷尤為顯著。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第41頁(yè)腎毒性和防護(hù)（2）腎毒性防護(hù)辦法：1）水化療法可減輕但不能完全預(yù)防腎毒性發(fā)生，血清肌酐去除率并非靈敏腎功效損害監(jiān)測(cè)指標(biāo)。2）抗氧化劑：針對(duì)DDP造成過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，許多研究設(shè)計(jì)在DDP用藥前或同時(shí)使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等藥品期能反抗毒性，但其結(jié)果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在各種損傷機(jī)制。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第42頁(yè)腎毒性和防護(hù)（2）3）含巰基化合物如Amifostine，在II期臨床試驗(yàn)中顯示含有保護(hù)腎功效效用，但有一過(guò)性低血壓副作用。4）硒類(lèi)衍生物反抗腎毒性當(dāng)前正處于試驗(yàn)室研究階段。5）DDP可能引致鎂丟失，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鎂。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第43頁(yè)神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護(hù)

1）神經(jīng)毒性可分為中樞性和周?chē)裕袠袚p害表現(xiàn)為：聽(tīng)力損害、視覺(jué)紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周?chē)該p害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺(jué)減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、Amifostine預(yù)防或減輕。

2）L-OHP劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺(jué)異常，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響較遲，毒性特點(diǎn)為：1有劑量蓄積效應(yīng)；2在一定劑量范圍是可逆性；3嚴(yán)寒誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。

鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第44頁(yè)耳毒性

1)DDP治療過(guò)程中可出現(xiàn)累積性、不可逆聽(tīng)力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽(tīng)力（4000～8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為：3～100％?？傮w上，高頻聽(tīng)力喪失約占30～50％，語(yǔ)音聽(tīng)力喪失占15～20％。2)耳毒性發(fā)生高危原因：1鉑累積劑量；2頭頸放療史；3同時(shí)使用其它有耳毒性藥品；4已發(fā)生腎功效損害者；5原有聽(tīng)力異常。L-OHP亦有潛在耳毒性。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第45頁(yè)血液系統(tǒng)毒性DDP可引致三系降低，但發(fā)生幾率各有不一樣，最常見(jiàn)是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。CBP血液毒性強(qiáng)于DDP，所致血小板下降顯著。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第46頁(yè)胃腸反應(yīng)及防護(hù)：

1）DDP引發(fā)胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或/和遲發(fā)性嘔吐。現(xiàn)認(rèn)為其機(jī)制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類(lèi)誘導(dǎo)腸中嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT刺激迷走神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。

2）當(dāng)前臨床已常規(guī)使用HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預(yù)防性藥品，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對(duì)于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效伎倆。鉑類(lèi)藥物的研究新進(jìn)展第47頁(yè)耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)策略

1）藥品攝取蓄積降低體外模型常見(jiàn)耐藥機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)鉑類(lèi)物質(zhì)蓄積降低。有學(xué)者觀(guān)察到