抗菌藥物概論課件

第三十四章抗菌藥物概論ThePrincipleofAntibacterialAgent

內(nèi)容提要1.抗菌素藥物與細菌、機體的關(guān)系2.抗菌藥物的常用術(shù)語3.抗菌藥物的作用機制4.細菌耐藥性5.抗菌藥物合理應(yīng)用原則基本要求掌握:抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌譜、ＭＩＣ、ＭＢＣ、化療指數(shù)?？咕幬锏淖饔脵C制。細菌耐藥性的概念、分類?？咕幬锖侠響?yīng)用原則。熟悉：細菌耐藥性的機制。抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應(yīng)。了解：抗菌藥物，機體和細菌之間的關(guān)系?；熕幬?、抗微生物藥物的概念?？咕V（antibacterialspectrum）

抗菌藥物的抗菌范圍。廣譜抗菌藥指對多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin），第三、四代氟喹諾酮類（fluoroquinolones），廣譜青霉素和廣譜頭孢菌素。窄譜抗菌藥指僅對一種細菌或局限于某屬細菌有抗菌作用的藥物，如異煙肼（isoniazid）僅對結(jié)核桿菌有作用，而對其他細菌無效?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語抗菌藥物的常用術(shù)語抗菌藥（antibacterialdrugs） 對細菌有抑制和殺滅作用的藥物，抗生素和人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等）抗生素（antibiotics）由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對天然抗生素進行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品。抑菌藥（bacteriostaticdrugs）*是指僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物，如四環(huán)素類、紅霉素類、磺胺類等。殺菌藥（bactericidaldrugs）*是指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

*測定抗菌藥物抗菌活性大小的一個指標。*指在體外培養(yǎng)細菌18～24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度。最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

*是衡量抗菌藥物抗菌活性大小的指標。*能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度。*有些藥物的MIC和MBC很接近，如氨基苷類抗生素，有些藥物的MBC比MIC大，如β-內(nèi)酰胺類抗生素?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，

PAE）*細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于MIC或消失后*細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)

抗菌藥物的常用術(shù)語首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）*抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)?？咕幬锏某Ｓ眯g(shù)語1.抑制細菌細胞壁的合成2.改變胞漿膜的通透性3.抑制蛋白質(zhì)的合成4.影響核酸和葉酸代謝

抗菌藥物的作用機制1.抑制細菌細胞壁的合成抗菌藥物的作用機制細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，而人體細胞無細胞壁，這也是抑制細菌細胞壁合成的抗菌藥物對人體細胞幾乎沒有毒性的原因。細菌細胞壁是維持細菌細胞外形完整的堅韌結(jié)構(gòu)，它能適應(yīng)多樣的環(huán)境變化，并能與機體相互作用。細胞壁的主要成分為肽聚糖（peptidoglycan），又稱粘肽，它構(gòu)成網(wǎng)狀巨大分子包圍著整個細菌。青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽等通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。青霉素與頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，它們都屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細菌細胞壁缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。2.改變胞漿膜的通透性抗菌藥物的作用機制多肽類抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損；抗真菌藥物兩性霉素B（amphotericin）能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡。3.抑制蛋白質(zhì)的合成抗菌藥物的作用機制抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的不同階段：①起始階段：氨基苷類抗生素阻止30S亞基和70S亞基合成始動復(fù)合物的形成；②肽鏈延伸階段：四環(huán)素類抗生素能與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙了肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用；氯霉素和林可霉素抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶；大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶。③終止階段：氨基苷類抗生素阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體循環(huán)受阻，合成不正常無功能的肽鏈，因而具有殺菌作用。4.影響核酸和葉酸代謝抗菌藥物的作用機制喹諾酮類（quinolones）抑制細菌DNA回旋酶，從而抑制細菌的DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用；利福平（rifampicin）特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成而殺滅細菌。細菌不能利用環(huán)境中的葉酸（folicacid），而必須自身合成葉酸供菌體使用。細菌以蝶啶、對氨苯甲酸（PABA）為原料，在二氫蝶酸合酶作用下生成二氫蝶酸，二氫蝶酸與谷氨酸生成二氫葉酸，在二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位載體的輔酶參與了嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成?；前奉惻cPABA結(jié)構(gòu)相似，與PABA竟爭二氫蝶酸合酶，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，由于葉酸缺乏，細菌體內(nèi)核苷酸合成受阻，導(dǎo)致細菌生長繁殖不能進行。具有新作用機制的抗生素探索抗菌藥物的作用機制微生物對作用機制相同的或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發(fā)具有全新作用機制或全新結(jié)構(gòu)的化合物是克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論，采用新技術(shù)，建立新模型，進行高通量篩選，可獲得具有新作用機制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問題，需適當進行結(jié)構(gòu)修飾，以期優(yōu)化成新藥。近年頗受關(guān)注的報道有：①肽脫甲酰基酶抑制劑研究：肽脫甲酰基酶(peptidedeformylase)為細菌必要的金屬酶，催化新合成細菌蛋白的N-甲酰甲硫氨酸脫去甲?；?，是原核細胞蛋白合成的關(guān)鍵一步，但對哺乳動物細胞蛋白合成無影響，為一良好篩選靶位。②硫內(nèi)酯霉素(thiolactomycin)抑制細菌脂肪酸合成途徑中的FabB、FabF與FabH酶，在體內(nèi)外都有較強的抗結(jié)核桿菌作用分子量低，是一良好的藥物化學(xué)先導(dǎo)物。細菌耐藥性1.細菌耐藥性產(chǎn)生的原因

*天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)*人類將細菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。2.耐藥性的種類

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。*獲得性耐藥（acquiredresistance）。獲得性耐藥是由于細菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。細菌耐藥性3．耐藥的機制

⑴產(chǎn)生滅活酶⑵抗菌藥物作用靶位改變⑶改變細菌外膜通透性⑷影響主動流出系統(tǒng)細菌耐藥性細菌耐藥性②氨基苷類抗生素鈍化酶：細菌在接觸氨基苷類抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。常見的氨基苷類鈍化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。③其他酶類：細菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素?？咕幬镒饔冒形桓淖儯河捎诟淖兞思毎麅?nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白細菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的、原來敏感菌沒有的靶蛋白靶蛋白數(shù)量的增加耐藥的機制突變（mutation）：*對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)化（transformation）：*細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。*對編碼這些不同的PBPS的基因進行核酸序列分析發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式接合（conjugation）：*細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。*可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個不同的基因編碼部位

一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）；另一個質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）,含有細菌接合所必須的基因。*兩個質(zhì)?？蓡为毚嬖冢部山Y(jié)合成一個完整的R因子。

耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式多重耐藥的產(chǎn)生與對策

多重耐藥的概念：細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。多重耐藥的產(chǎn)生與對策抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用盡早確定病原菌

*對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。*根據(jù)細菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當?shù)乃幬镞M行經(jīng)驗性的治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則按適應(yīng)證選藥*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動學(xué)的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報道大腸埃希菌的耐藥已達80%，所以嚴重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用

預(yù)防用藥僅限于以下幾種情況：

①

芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風濕熱的兒童和成人，以防風濕熱的發(fā)作，而且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；②

若在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，可用磺胺嘧啶口服做預(yù)防用藥；抗菌藥物合理應(yīng)用原則進入瘧疾區(qū)的人群在進入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時間不宜超過3個月；青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天。抗菌藥物合理應(yīng)用原則抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：①

不明病原體的嚴重細菌性感染，為擴大抗菌范

圍可選聯(lián)合用藥，待細菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②

單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③

結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療?？咕幬锖侠響?yīng)用原則抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：④

兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩