6線粒體遺傳病課件

線粒體疾病InheritanceofMitochondraildiseases11894年，Altmann發(fā)現(xiàn)動物細胞中線粒體1897年，正式命名為mitochondrion(線粒體)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA，Schatz分離到完整的線粒體DNA1981年，測定人mtDNA的DNA序列--劍橋序列1987年，Wallac提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報道m(xù)tDNA突變mtDNA結(jié)構(gòu)特點：一般：數(shù)百mt/細胞2~10個拷貝/mt環(huán)狀雙鏈DNA，外重(H)，內(nèi)輕（L)16569bp37個基因：2rRNA基因；22tRNA基因；13mRNA基因。（參圖）mtDNA無內(nèi)含子，兩個復制起點，兩個啟動子無損傷修復系統(tǒng)第一節(jié)mtDNA結(jié)構(gòu)特點與遺傳特征D環(huán)復制1.mtDNA具有半自主性mtDNA具有兩個復制起點，分別起始復制H、L鏈。線粒體內(nèi)具有獨立的蛋白質(zhì)表達系統(tǒng)維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的主要大分子復合物和大多數(shù)氧化磷酸化酶亞單位由核基因編碼。線粒體遺傳病的傳遞和傳遞規(guī)律線粒體的半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103ATPase14122合計8770132.線粒體基因組所用遺傳密碼和通用密碼不同

核DNA與mtDNA密碼子差異密碼子核DNAmtDNA

UGA終止色氨酸

AGA,AGG

精氨酸終止

AUA

異亮氨酸甲硫氨酸

AAA

賴氨酸天冬酰胺

CUU,CUC,CUACUG亮氨酸蘇氨酸4.mtDNA在細胞分裂中要經(jīng)歷復制與分離瓶頸現(xiàn)象geneticbottleneck：卵子發(fā)生過程中只有少量線粒體DNA被傳遞給子代細胞的現(xiàn)象。

卵母細胞（10萬）→成熟卵母細胞（10個±）→胚胎前期細胞（1萬）丟10萬→100±—遺傳瓶頸，突變遺傳可見，mt病有時不完全符合母系遺傳方式5.mtDNA具有閾值效應的特性同質(zhì)性homoplasmy一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或都是野生型序列，或都是攜帶一個基因突變的序列。異質(zhì)性heteroplasmy一個細胞或組織既有突變型，又含有野生型線粒體基因組。mtDNA突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障礙，導致疾病發(fā)生，但實際上基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系并非如此簡單。突變型mtDNA的表達受細胞中線粒體的異質(zhì)性水平以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產(chǎn)生不同的外顯率和表現(xiàn)度。異質(zhì)性和復制分離使相同核基因型的細胞或個體如同卵雙生子，可具有不同的細胞質(zhì)基因型，從而具有不同的表型。6.mtDNA的突變率極高mtDNA的突變率比核DNA高10~20倍。mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。mtDNA復制頻率較高，復制時不對稱,缺乏有效的DNA損傷修復能力。Lerber遺傳性視神經(jīng)病(Lerber`shereditaryopticneuropathy,LHON)（MIM535000)癥狀：早期視物模糊，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，幾月后失明。伴震顫，心臟傳導阻滯和肌張力降低。主因：視神經(jīng)壞死。遺傳特點：編碼mt蛋白質(zhì)基因錯義突變。第二節(jié)mt遺傳病的臨床癥狀與基因突變Leber遺傳性視神經(jīng)