抗精神失常藥課件

第十三章抗精神失常藥抗精神失常藥

精神失常是多種原因引起的精神活動障礙一類疾病的總稱。包括:精神病，亦稱精神分裂癥（抗精神病藥）抑郁癥（抗抑郁癥藥）躁狂癥（抗躁狂癥藥）

焦慮癥（抗焦慮癥藥、苯二氮類藥治療）

情感性精神障礙卓艸抗精神?。ň穹至寻Y）藥

精神病又稱精神分裂癥，主要表現病人的思維、情感、行為發(fā)生異常，所謂“分裂”即病人的精神活動和行為與客觀現實相脫離為主要特征。根據臨床癥狀，將其分為兩型，即Ⅰ型和Ⅱ型。前者以陽性癥狀（幻覺、妄想）為主，后者則以陰性狀癥（情感淡漠，主動性缺乏）為主。

腦內DA神經系統(tǒng)及其功能①黑質—紋狀體通路該通路所含DA占全腦含量70%以上，是錐體外系運動功能的高級中樞。

DA↓——帕金森?。ㄅ两鹕C合癥）DA↑——不自主運動（手足徐動癥、舞蹈?。谥心X邊緣系統(tǒng)通路③中腦皮質通路④結節(jié)——漏斗通路與內分泌功能有關與精神活動、思維、情感反應有關。腦內DA受體及其亞型已證實腦內存在5種DA亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5）D1樣受體（D1—like

receptors）——D1、D5亞型D2樣受體（D2—likereceptors）——D2、D3、D4亞型

主要存在D2樣受體，值得注意的是D4亞型受體特異性地存在這兩個DA通路，

中腦邊緣系統(tǒng)中腦皮質通路

尸檢結果發(fā)現精神分裂癥患者腦內D4亞型受體上調高達600%，表明D4亞型受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關。目前僅發(fā)現氯氮平對其具有高親和力，這是十分富有意義的發(fā)現。

一、吩噻嗪類氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應用最廣的抗精神病藥物，應用始于1952年，帶來了精神分裂癥臨床治療學的重大突破，使數以萬計的精神分裂癥患者脫離了傳統(tǒng)的電休克治療的痛苦，也引發(fā)了藥物學家對該類藥物的極大興趣。

氯丙嗪（chlorpromazine)[藥理作用及機制]（一）對中樞神經系統(tǒng)的作用(抗精神病、鎮(zhèn)吐、調節(jié)體溫）1、神經安定作用（neurolepticeffect,抗精神病作用）明顯減少自發(fā)活動，易誘導入睡，減少動物的攻擊行為，使之馴服，易于接近。病人口服氯丙嗪后，可出現安定，活動減少，感情淡漠和注意力下降，對周圍事物不感興趣，答話緩滯，而理智正常，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚，隨后又易入睡；迅速控制病人興奮躁動狀態(tài)，消除幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙、理智恢復、“內省力”逐漸恢復，情緒安定，生活自理。2、鎮(zhèn)吐作用氯丙嗪有較強的鎮(zhèn)吐作用，小劑量抑制延腦催吐化學感受區(qū)引起的嘔吐（阻斷D2受體），大劑量直接抑制嘔吐中樞，但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐（如暈動癥），對頑固性呃逆有效。3、對體溫調節(jié)的作用直接抑制體溫調節(jié)中樞，使體溫調節(jié)失靈，其降溫作用隨外界環(huán)境溫度的變化而變化。

（二）對植物神經系統(tǒng)的作用無治療意義，主要表現副反應。

抗α受體——體位性低血壓,AD升壓作用的翻轉抗M受體——引起口干、便秘、視力模糊等副作用

（三）對內分泌系統(tǒng)的影響

阻斷結節(jié)漏斗通路D2受體，減少下丘腦催乳素抑制因子的釋放，使催乳素分泌增加，可致乳房腫大、泌乳；抑制促性腺激素的釋放，使卵泡刺激素和黃體生成素分泌減少，因而抑制性周期，延遲排卵和閉經；抑制垂體生長激素釋放，影響兒童生長發(fā)育，可試用于巨人癥治療。2、止吐

氯丙嗪對多種藥物（如強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）和疾病（尿毒癥和惡性腫瘤）引起的嘔吐有顯著止吐作用；對頑固性呃逆也有顯著療效，但對暈動癥引起的嘔吐無效。

3、低溫麻醉與人工冬眠

氯丙嗪加物理降溫（冰袋、冰浴）可用于低溫麻醉。

也可與哌替定，異丙唪組成人工冬眠合劑，可使患者深睡，體溫、基礎代謝及組織耗氧量均降低，增強患者對缺O(jiān)2的耐受力，降低機體對傷害性刺激的反應性，有利于危重患者度過缺氧、缺能階段，為進行其他搶救措施贏得時間。例如嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。[不良反應及注意]氯丙嗪藥理作用廣泛，臨床用藥時間長，所以不良反應較多。

1、一般反應中樞抑制癥狀（嗜睡、淡漠、無力等）；M受體阻斷癥狀（口干、便秘、視力模糊等）；α受體阻斷癥狀（體位性低血壓）；眼壓升高，青光眼禁用。局部刺激性較強，可用深部肌注；靜脈注射可致血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。機制：阻斷黑質—紋狀體D2樣受體，膽堿能神經功能增強所致，藥物減量，停藥可減輕或消除；可用中樞抗膽堿藥緩解（安坦）；3、內分泌系統(tǒng)反應

長期用藥可致內分泌系統(tǒng)功能紊亂，如乳腺增大、泌乳、閉經、抑制兒童生長等。乳腺增生、乳腺癌患者禁用。4、過敏反應

常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數患者出現肝損害、黃疸、粒細胞減少，溶血性貧血及再障等，應立即停藥，對癥處理。5、急性中毒

一次吞服大劑量氯丙嗪，可致急性中毒，出現昏睡、血壓下降至休克，并出現心肌損害、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應立即停藥，對癥處理。表1吩噻嗪類抗精神病藥作用比較藥物抗精神病劑量（mg/日）作用鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應降壓作用氯丙嗪300~800++++++++（肌注）++(口服)氟奮乃靜2.5~20+++++三氟拉嗪6~20+++++奮乃靜8~32++++++硫利達嗪200~300+++++++++強++次+弱

二、硫雜蒽類氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登）

作用特點其調整情緒，控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強，但抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪，抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應較輕，錐體外系癥狀也較少。臨床適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者。氯氮平（clozapine)

作用特點本品屬苯二氮類，為一廣譜抗精神病藥。抗精神病作用機制為阻斷5-HT2A受體和D2受體，協調5-HT和DA系統(tǒng)的相互平衡而發(fā)揮治療作用，被稱為5-HT-DA受體拮抗藥(serotonin-dopamineantagonist;SDA）。作用較強，其他藥物無效者常能奏效。有鎮(zhèn)靜催眠作用，能較快控制各種類型精神分裂癥的興奮躁動、幻覺、妄想、焦慮不安、木僵等癥狀，而對情感淡漠、邏輯思維障礙等作用差。亦用于治療躁狂癥病人，對長期應用經典抗精神病藥（如氯丙嗪）而引起的遲發(fā)性運動障礙也有明顯改善作用。幾無錐體外系反應，亦無內分泌方面不良反應，嚴重的是產生粒細胞減少或缺乏。此不良反應機制復雜，有遺傳因素，免疫異常，也有直接毒性。多發(fā)生在用藥開始階段。及時發(fā)現，立即停藥，并積極搶救（如使用抗生素，輸白細胞或輸血，適當使用糖皮質激素），?？啥蛇^危險而恢復。艸卓抑郁癥藥抑郁癥是情感障礙精神病的一種，以情緒低落為主要癥狀，其病因與發(fā)作類型尚未統(tǒng)一，分類和命名也不一致。心因性或反應性抑郁癥（外界因素所致）內源性抑郁癥（無明顯外因）其他：更年期抑郁癥、藥源性抑郁癥等發(fā)作表現：單相型情感障礙以抑郁癥為主雙相型抑郁和躁狂間隔發(fā)作抑郁癥的治療應采用綜合措施，藥物治療是其中重要部分，但不宜單純依靠藥物，例如對心因性抑郁癥在誘因消除后常可自動緩解，并非都需用藥，心理治療和環(huán)境改善常起重要作用。目前應用抗抑郁癥藥都是按單胺假說建立的動物模型篩選出來的，故藥理作用、不良反應等大同小異。三環(huán)類（TCAs）抗抑郁癥藥丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多慮平）

地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）阿米替林（amitriptyline）選擇性5-HT再攝取抑制藥非選擇性單胺（）再攝取抑制藥選擇性NA攝取抑制藥5-HTNA表1三環(huán)類抗抑郁癥藥作用比較藥物T1/2（h)抑制單胺類遞質再攝取鎮(zhèn)靜作用抗膽堿作用5—HTNA丙米嗪9~24++++++++地昔帕明14~760+++++阿米替林17~40++++++++++多塞平8~24弱弱++++++

丙米嗪（imipramine,米帕明）[藥理作用與機制]

對抑郁癥患者，能明顯提高情緒，精神振奮，消除自責，減輕運動抑制，連續(xù)用藥2~3周后療效才顯著，故不作應急治療用藥。對正常人，不僅不表現興奮或提高情緒，反而出現思睡，乏力，注意力不集中，思維能力降低等現象。

作用機制：屬非選擇性單胺再攝取抑制藥，確切機制，尚不明確。目前認為，主要阻斷NA、5-HT在神經末梢（前膜）的再攝取，從而使突觸間隙的遞質濃度增高，而發(fā)揮抗抑郁作用。[不良反應及注意]

1、外周抗膽堿反應本品可阻斷M受體，引起口干、便秘、視力模糊等常見，可在用藥過程中逐漸消失，但可致眼壓升高、腸麻痹、排尿困難、尿潴留等，必須停藥處理，必要時注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。

2、心血管反應可見心率加快，體位性低血壓，劑量過大對心臟有直接抑制作用，可致心律失常，誘發(fā)心衰、心梗等；高血壓、心臟病患者禁用。

3、精神異常反應老年或用藥過量可出現躁狂興奮、恐懼癥發(fā)作。雙相型抑郁癥可轉為躁狂發(fā)作。故本品只適用于單相型抑郁癥治療。

其他抗抑郁癥藥

馬普替林（maprotiline)和米安色林(mianserin）為近年合成的四環(huán)類抗抑郁癥藥，能選擇性抑制NA的再攝取，對5-HT再攝取無影響，特點為廣譜抗抑郁藥，具有奏效快，副作用小，臨床適用于各型抑郁癥，老年抑郁癥患者尤為適用。諾米芬新（nomifensine）能顯著抑制NA、DA再攝取，對5-HT再攝取抑制作用弱?？鼓憠A作用及心血管作用極弱。適用于各型抑郁癥，尤其老年患者易接受。氟西?。╢luoxetine)和文拉法辛（Venlafaxine）是選擇性5-HT再攝取抑制藥，其作用與三環(huán)類藥物相似，鎮(zhèn)靜作用、不良反應較少，對強迫癥有效，也可用于神經性貪食癥。

抗躁狂藥躁狂癥是情感性精神障礙的另一種表現：情感活動呈病態(tài)性高漲，表現興奮、多話、多動作，直至發(fā)生躁狂行為。

發(fā)病機制單胺學說5-HT↓NA↑

碳酸鋰（lithiumcarbonate）[藥理作用及機制]本品主要以鋰離子形式發(fā)揮作用。是治療躁狂癥的首選藥。治療量時對正常人精神活動幾無影響，但對躁狂病人則療效顯著，控制躁狂發(fā)作，使患者言談和行為恢復正常。對精神分裂癥的躁狂癥狀亦有較好療效。機制：1、抑制神經末梢Ca++依賴性NA和DA釋放；促進神經細胞對突觸間隙中NA的再攝取，增加其轉化和滅活，從而使突觸間隙中NA濃度降低。2、增加色氨酸攝取，促進5-HT的生成和釋放，使突觸間隙中5-HT濃度增加，鋰能使5-HT受體敏感化。3、抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系統(tǒng)中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂癥時此系統(tǒng)作