生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)BE

生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)BE第1頁/共26頁第2頁/共26頁基本概念生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生物利用度：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。第3頁/共26頁原創(chuàng)藥（InnovatorProduct）：

是指已經(jīng)過全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制品。第4頁/共26頁藥學(xué)等效性(Pharmaceuticalequivalence)

如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。第5頁/共26頁治療等效性(Therapeuticequivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。第6頁/共26頁BA和BE均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，BA強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案(如給藥劑量和給藥間隔)的重要依據(jù)之一。BE則重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。第7頁/共26頁生物等效性研究方法優(yōu)先考慮程度從高到低排列:藥代動(dòng)力學(xué)研究方法藥效動(dòng)力學(xué)研究方法臨床比較試驗(yàn)方法體外研究方法第8頁/共26頁藥代動(dòng)力學(xué)研究方法通過測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線（Concentration-Timecurve,C-T）來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較以上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。第9頁/共26頁倫理問題醫(yī)學(xué)、科學(xué)及非科學(xué)領(lǐng)域成員組成的獨(dú)立機(jī)構(gòu)；職責(zé)是確保試驗(yàn)中受試者的權(quán)利，安全及福利得到的保障；除了其他的事情外，要對(duì)試驗(yàn)方案、修改方案以及受試者獲得及證明的知情同意書中涉及的試驗(yàn)方法和資料進(jìn)行評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)、并提供持續(xù)評(píng)估；獨(dú)立的“風(fēng)險(xiǎn)-收益”評(píng)估第10頁/共26頁倫理委員會(huì)的至少有5名成員；至少有一名成員的主要研究領(lǐng)域是非科學(xué)領(lǐng)域；至少有一名成員和試驗(yàn)無關(guān)；成員之間沒有利益沖突；第11頁/共26頁倫理問題方案（至少需要主要研究者簽署）患者知情同意書研究者手冊(cè)受試者招募過程（廣告）第12頁/共26頁受試者例數(shù)受試者例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，對(duì)于目前的統(tǒng)計(jì)方法,18-24例可滿足大多數(shù)藥物對(duì)樣本量的要求，但對(duì)某些變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。一個(gè)臨床試驗(yàn)的例數(shù)多少是由三個(gè)基本因素決定的：（1）顯著性水平：即α值的大小，通常取0.05或5%；（2）把握度：即1-β值的大小，一般定為不小于80%，其中β是犯第Ⅱ類錯(cuò)誤的概率，也就是把實(shí)際有效誤判為無效的概率；（3）變異性（CV%）和差別（θ）第13頁/共26頁受試者的選擇受試者入選條件：一般情況應(yīng)選擇男性健康受試者。特殊作用的藥品，則應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)受試者。選擇健康女性受試者應(yīng)避免懷孕的可能性。年齡:一般18～40周歲，同一批受試者年齡不宜相差10歲以上。體重：正常受試者的體重一般不應(yīng)低于50kg。按體質(zhì)指數(shù)(BodyMassIndex,BMI)＝體重（kg）／身高2（m2）計(jì)算，一般應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)體重范圍內(nèi)。同一批受試者體重（kg）不宜懸殊過大，因?yàn)槭茉囌叻玫乃幬飫┝渴窍嗤摹５?4頁/共26頁受試者應(yīng)經(jīng)過全面體檢，身體健康，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常，避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾；根據(jù)藥物類別和安全性情況，還應(yīng)在試驗(yàn)前、試驗(yàn)期間、試驗(yàn)后進(jìn)行特殊項(xiàng)目檢查，如降糖藥應(yīng)檢查血糖水平。為避免其他藥物干擾，試驗(yàn)前兩周內(nèi)及試驗(yàn)期間禁服任何其他藥物。實(shí)驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料，或某些可能影響代謝的果汁等，以免干擾藥物體內(nèi)代謝。受試者應(yīng)無煙、酒嗜好。如有吸煙史，在討論結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮可能的影響。第15頁/共26頁受試者分組必須采用隨機(jī)方法分組受試制劑和參比制劑多采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)第16頁/共26頁清洗期是指兩次試驗(yàn)周期之間的間隔時(shí)間或者交叉試驗(yàn)時(shí)各次用藥的間隔時(shí)間。避免前一次所用的藥物對(duì)后一次試驗(yàn)產(chǎn)生影響清洗期的確定依賴于受試藥物的T1/2，一般不小于7個(gè)半衰期第17頁/共26頁參比制劑的選擇原研廠家的同類產(chǎn)品為標(biāo)準(zhǔn)制劑；使用參比制劑的臨床劑量進(jìn)行BE實(shí)驗(yàn)；第18頁/共26頁試驗(yàn)過程要規(guī)范化空腹給藥至少用150ml水送服，除給藥前后一個(gè)小時(shí)內(nèi)不要飲水外，其他時(shí)間可以隨意飲水；給藥后4小時(shí)不要進(jìn)餐；如必須餐后給藥：進(jìn)第一口餐開始計(jì)時(shí)，需要30分鐘之內(nèi)完成進(jìn)餐，在第30分鐘時(shí)給藥；當(dāng)生物利用度受藥物胃腸道通過時(shí)間或器官血流灌注影響時(shí)，需要體位及活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化；第19頁/共26頁采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)一般在吸收相部分取2-3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)點(diǎn)，消除相取3-5個(gè)點(diǎn)。盡量避免第一個(gè)點(diǎn)即為Cmax，預(yù)試驗(yàn)將有助于避免這個(gè)問題。采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個(gè)半衰期時(shí)，或至血藥濃度為Cmax的1／10～1／20,AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。無論半衰期有多長(zhǎng)，對(duì)于速釋藥物來說可采樣至給藥72小時(shí)為止，因?yàn)槲找呀?jīng)完成第20頁/共26頁P(yáng)K參數(shù)一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。生物等效性研究中，主要評(píng)價(jià)三個(gè)參數(shù)Cmax,Tmax,AUC。第21頁/共26頁生物等效檢驗(yàn)方法置信區(qū)間法等效性檢驗(yàn)法貝葉斯法非參數(shù)檢驗(yàn)法目前主要是：90%置信區(qū)間法（AUC和Cmax）和非參數(shù)檢驗(yàn)法（Tmax）結(jié)合使用第22頁/共26頁等效標(biāo)準(zhǔn)世界各國(guó)等效標(biāo)準(zhǔn)中AUC均為：80%-125%。Cmax各國(guó)不相同中國(guó)：70-143%加拿大：點(diǎn)估計(jì)值EMEA：75-133%日本：80-125%某